SFRP1 ist ein wichtiges Molekül des WNT-Pathways. Wir haben als erste
Arbeitsgruppe einen SFRP1-spezifischen Antikörper charakterisiert und damit
gezeigt, dass SFRP1 Protein in mehr als 80% aller Mammakarzinome komplett
oder fast vollständig verloren geht (Klopocki et al.: Abstract*).
Dabei zeigte sich, daß der Verlust von SFRP1 schon früh in der
Tumorgenese des Mammakarzinoms auftritt; so weist das Gewebe von
Patientinnen mit duktalen carcinoma in situ (DCIS) bereits ähnlich hohe
Verlustraten für SFRP1 auf wie beim invasiv duktalen Mammakarzinom (IDC).
Tatsächlich scheint SFRP1 in den frühen Mammakarzinomen (pT1-Tumore, d.h.
bis 2 cm Durchmesser) noch eine protektive Wirkung zu haben. Unter 310
Patientinnen mit pT1 Tumoren hatten jene mit persistierender SFRP1
Expression eine deutlich bessere Prognose als solche Patientinnen mit einem
Verlust des SFRP1 (Klopocki et al.: Abstract*).

Die molekulare Ursache für den Verlust des SFRP1-Proteins in vielen
Mammakarzinomen konnte von unserer Arbeitsgruppe erfolgreich entschlüsselt
werden. So kommt es im Laufe der Tumorentstehung häufig zu einer aberranten
Methylierung von Cytosinresten im Promotor von Tumorsuppressorgenen. Diese
Promoter-Methylierung führt dazu, dass das Gen nicht mehr transkribiert
werden kann ("Silencing"). Eine stabile epigenetische Veränderung des SFRP1
-Promoters war in den Tumorgeben von 61% aller untersuchten
Brustkrebs-Patientinnen (n=130) zu finden und war nachweislich für den
Transkriptionsverlust von SFRP1 verantwortlich. Darüber hinaus wurden keine
Gen-inaktivierenden Mutationen gefunden, sodass aberrante SFRP1
-Promotormethylierung offensichtlich den fundamentalen molekularen
Mechanismus des SFRP1-Silencing im Mammakarzinom darstellt.
Interessanterweise war die Promotor-Methylierung signifikant mit einem
verkürzten Gesamt-Überleben der Patientinnen assoziiert, was das SFRP1-Molekül
als einen potentiell wertvollen, prognostischen Biomarker des
Mammakarzinoms klassifiziert (Veeck et al.: Abstract*).
Die Validierung der SFRP1-Promotormethylierung als neuer Biomarker des
humanen Brustkrebses wird zur Zeit an einem großen Patientenkollektiv
durchgeführt.

Weiterhin haben wir begonnen die biologische Funktion des SFRP1-Moleküls in
Zellkulturexperimenten zu erforschen. In transient transfizierten MCF7- und
SKBR3-Mammakarzinomzellen fanden wir biologische Effekte von SFRP1 sowohl
auf die Zellproliferation und die Invasion (erniedrigt) als auch auf die
Zelladhäsion (erhöht). Parallel dazu wurde in einer benignen, SFRP1
exprimierenden Brust-Zelllinie die Expression des Gens mittels
RNA-Interferenz Technologie (RNAi) erfolgreich ausgeschaltet, und wir haben
nun begonnen, die phänotypischen Auswirkungen dieses Expressionsverlusts
genauer zu charakterisieren.

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