Das Strahlführungssystem besteht aus einem Vorkollimator im Quellenbehälter und einem zweiten Kollimator an der Patientenliege, der wie ein Helm geformt ist und ausgetauscht werden kann. Damit lassen sich die Durchmesser der Strahlenbündel variieren und somit der Größe des Zielgebietes anpassen. In beiden Fällen geschieht die Kollimierung dadurch, daß die Strahlen durch sehr präzise Bohrungen in einem stark strahlenabsorbierenden Material so ausgefiltert werden, daß nur die nützlichen Strahlen hindurchtreten können.
Die Ungenauigkeit mit der der zentrale Isozentrumspunkt bestimmt werden kann, beträgt beim Gamma-Knife höchstens 0,3 mm und ist in der Regel deutlich kleiner. Verschiebungen dieses zentralen Punktes wurden nach Angaben der Herstellerfirma ELEKTA in 500 Betriebsjahren nicht beobachtet, was die Zuverlässigkeit weiter unterstreicht. Die Begründung für diese einzigartige Präzision des Geräts liegt in seiner Bauart, bei der die 201 Strahlführungskanäle mit höchster Präzision in ein Monument aus 18 Tonnen Stahl gefräst sind und bewegliche Teile im Bereich der Strahlenquellen bewußt vermieden wurden.
Der Behandlungsablauf ist nun so, daß der Patient zunächst entsprechend den berechneten Zielkoordinaten auf der Patientenliege am Kollimatorhelm fixiert wird. Anschließend öffnet sich das Strahlenschutztor des Quellenbehälters und die Liege fährt in das Gerät hinein. Erst wenn die Liege ihre Endposition im Gerät erreicht hat, kann eine nennenswerte Strahlung durch die Bohrungen im Kollimatorhelm hindurch treten und die Behandlung setzt an der gewünschten Stelle ein.
Das Konstruktionsprinzip hat natürlich auch praktische Auswirkungen:
Durch die Überlagerung von 201 Strahlen aus den Punkten einer Halbkugeloberfläche entsteht im Zentrum eine kugelförmige Dosisverteilung, die allein die Form des Zielgebiets nur unzureichend wiedergibt. Erst durch die Überlagerung der Dosis an mehreren Zielpunkten läßt sich eine Dosisverteilung erzeugen, die an die dreidimensionale Kontur der Erkrankung in nahezu perfekter Weise angepaßt ist. In der Fachsprache spricht man hierbei von einer hohen Tumorkonformität der Bestrahlung. Während der Behandlung werden diese Zielpunkte (üblicherweise bis zu 15, mehr sind aber auch durchaus möglich) dann nacheinander eingestellt und bestrahlt.