Einleitung

Ziel dieses Verbundprojektes ist die Vernetzung von Arbeitsgruppen des Universitätsklinikums Aachen, die sich mit den molekularen Grundlagen der Tumorentstehung auseinandersetzen. Dabei soll als ein Schwerpunkt die Identifizierung von Tumormarkern, deren funktionelle Charakterisierung und Validierung für Diagnostik und Therapie bearbeitet werden. Die Entwicklung und Nutzung von Biomarkern für die Diagnose (Früherkennung) und Therapie von Tumoren wird in den nächsten Jahrzehnten von zentraler Bedeutung sein. Als zweiten Schwerpunkt soll die Rolle des Immunsystems, insbesondere im Zusammenhang mit chronischen Entzündungszuständen (Inflammation & Cancer), bei der Tumorentstehung im Verbund analysiert werden. Die Vernetzung von Tumorbiologie und Immunologie stellt ein hochinnovatives Forschungsgebiet dar, da Immunzellen sowohl für die Entstehung wie auch die Inhibition von Tumoren eine zentrale Stellung einnehmen. Dabei spielt insbesondere die Wechselwirkung und die gegenseitige funktionelle Beeinflussung des angeborenen (innate) und des erworbenen (adaptive) Immunsystems eine wichtige Rolle. Zudem sind immunologische Prinzipien in der Diagnostik von großer Bedeutung und werden zunehmend in die Therapie Eingang finden, auch wenn zurzeit therapeutische Immunverfahren auf Grund der Komplexizität der Systeme noch keine allgemeine Anwendung finden. Unser Verbund soll als Nukleus für die Bündelung von zunächst vor allem grundlagenorientierten Forschungsaktivitäten an der RWTH Aachen wirken, die sich mit der Biologie von Tumoren auseinandersetzen. Es ist unser Ziel, die Aktivitäten mit denen des klinischen Schwerpunktes "IMS Onkologie" und des Schwerpunktes "Entzündungsreaktionen", der sich auf breite grundlagenorientierte und klinische Forschung stützt und wesentlich durch den SFB542 "Molekulare Mechanismen Zytokin-gesteuerter Entzündungsprozesse: Signaltransduktion und pathophysiologische Konsequenzen" repräsentiert wird, zu verknüpfen. Diese Aktivitäten sollen zu einem neuen Schwerpunktthema "Tumore und Entzündung" der medizinischen Fakultät und der RWTH gebündelt und zusammengefügt werden. Wir möchten biologische Grundlagenforschung und klinischer Forschung im Verbund mit biotechnologischen und bildgebenden Verfahren zusammenfügen, um in der Zukunft starke Synergien zu erzeugen. Dies führt zu einem besseren Verständnis der Tumorentstehung, der Diagnostik und Therapie von malignen Erkrankungen und lässt sich in den Schwerpunkt der Medizinischen Fakultät "Medizin und Technik" eingliedern.

Relevante Literatur

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Projekte

Im Schwerpunkt sind 6 Projekte zusammengefasst, die sich mit Fragen zur molekularen Charakterisierung von Tumormarker, deren biologischen Funktionen in der Tumorgenese und assoziierter Entzündungsreaktionen beschäftigen.

• Das Projekt von Herrn Dr. Dahl hat in umfangreichen Vorarbeiten mittels Mikroarray-Analysen an mikrodissektierten Mammakarzinomen und entsprechenden Normalgeweben hochgradig differenziell exprimierte Gene identifiziert, die als mögliche Tumormarker dienen können. Dabei sind im Mammakarzinom insbesondere Gene überexprimiert, die bereits mit Entzündungsprozessen und der Wundheilung in Bezug gebracht worden sind. In dem hier beantragten Projekt soll nun die Expression der entzündungsrelevanten Gene während der Initiation und Progression des Mammakarzinoms analysiert und mit verfügbaren klinischen Parametern korreliert werden. Daraus sollen die interessantesten Moleküle, d.h. bez. Korrelation mit Krankheitsverlauf, Bedeutung für Tumor-relevantes Zellverhalten und für die Immunmodulation, ausgewählt und zellbiologisch weiter untersucht werden. Das Ziel dieses Projekt ist somit die Identifikation und Charakterisierung neuer Tumormarker mit Bedeutung für Entzündungsprozesse.

• Melanome sind Tumore mit zunehmender Inzidenz und Bedeutung. In Vorarbeiten konnte die Gruppe von Herrn Prof. Dr. Baron durch Genexpressionsanalysen die Überexpression von membranständigen Transportproteinen nachweisen. Die Expression dieser Transportproteine soll zunächst in Tumorbiopsien und murinen Melanommodellen auf RNA- und Proteinebene überprüft werden. Eine Korrelation der Expressionsdaten mit dem klinischen Krankheitsverlauf soll die mögliche Bedeutung dieser Proteine als Marker für Tumorprogression und Metastasierung bestimmen. Weiterhin sollen die Regulation der Expression dieser Proteine, deren funktionellen Eigenschaften, die Bedeutung für die Proliferation und Migration von Melanomzellen und ihre Interaktion beim Transport und der Homöostase von Entzündungsmediatoren aufgeklärt werden.

• Das p27KIP1-Protein ist ein etablierter Tumormarker, der auf Proteinebene vielfältigst reguliert wird. Im Projekt von Herrn Dr. Vervoorts sollen neu identifizierte posttranslationale Modifikationen von p27 funktionell untersucht und deren prognostische Bedeutung evaluiert werden. Neben der Proteinmenge besitzt auch die subzelluläre Lokalisierung von p27 eine wichtige Bedeutung für die Funktion dieses Proteins in der Tumorentstehung. Der zentrale Aspekt dieses Projektes ist somit zu verstehen, wie die neuen posttranslationalen Modifikationen die Stabilität und Verteilung von p27 in der Zelle reguliert. Mit Hilfe von spezifischen Antikörpern soll dann überprüft werden, ob die entsprechenden Modifikationen eine prognostische Bedeutung haben.

• Gliome sind die häufigsten hirneigenen Tumore, die bislang nicht erfolgreich therapierbar sind. Die Deregulation des EGF-Rezeptor-Signalübertragungsweges ist ein wichtiges Merkmal von hochmalignen Gliomen. Im Antrag von Herrn Dr. Krüttgen soll die Wirkungsweise von Tumor-spezifischen Spleissvarianten des EGF-Rezeptors untersucht werden, die auch bei vielen anderen Tumoren (z.B. Bronchialkarzinom) exprimiert wird. Es soll nun insbesondere analysiert werden, ob tumorrelevante Signalübertragungswege, wie der PI3K-AKT-Signalweges oder die Signale, die den Tumorsuppressor p27KIP1 regulieren, in ihrer Funktion verändert sind. Zudem soll der Wirkungsmechanismus therapeutischer monoklonaler Antikörper gegen den EGFR untersucht werden. Insgesamt sollten diese Analysen sowohl zu einem besseren Verständnis der Gliomentstehung als auch zu neuen Bildgebungs- und Therpapieansätzen führen.

• Fragen zur Genese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) stehen im Projekt von Herrn Dr. Liedtke im Zentrum. Insbesondere soll hier die Rolle von Apoptose- und Zellzyklusregulatoren auf die c-Myc-induzierte Tumorgenese mittels eines transgenen/konditionalen knock-out Maussystems untersucht werden. Der Aktivierung des Onkoproteins c-Myc kommt in der humanen Tumorentstehung große Bedeutung zu. Dabei sind insbesondere die Regulation der Apoptose und des Zellzyklus' von Interesse, da diese Prozesse von Myc reguliert werden. Aus diesen Maussystemen werden neue Befunde und Konzepte zur Wechselwirkung von Myc mit Apoptose- und Zellzyklus-relevanten Proteinen erwartet. Um eine detaillierte zeitliche Auflösung der HCC-Entwicklung zu erhalten, soll das Tumorwachstum mittels Magnetresonanztomographie dargestellt werden, um dann entsprechende Biopsien gezielt isolieren und bezüglich ihrer Gen- und Proteinexpressionsmuster untersuchen zu können. Auf diese Weise sollen Marker definiert werden, die mit der Entwicklung und Progression des HCCs in Verbindung gebracht werden können.

• MIF ist ein pleiotropisches Cytokin, das in unterschiedlichsten Entzündungsreaktionen eine wesentliche Rolle spielt. Zunehmend wird auch erkannt, dass MIF eine wichtige Funktion in der Tumorprogression besitzt. JAB1 ist ein intrazelluläres Protein mit multiplen Funktionen, das mindestens einen Teil der cytoplasmatischen Funktionen von MIF vermittelt. Im Projekt von Herrn Prof. Dr. Bernhagen soll eine konditionale Jab1 knock-out Maus generiert werden. Es soll in diesem Modell geklärt werden, ob das Fehlen von JAB1 zusammen mit einer Modulation von MIF zu einer veränderten Tumorentstehung in ausgewählten Mausmodellen führt. In diesen Mausmodellen kann somit gezielt die Rolle von MIF-JAB1 untersucht und über die Modulation von MIF mittels antagonisierender Antikörper die therapeutische Relevanz dieses Cytokins und seines Partnerproteins untersucht werden.