AG Zink-vermittelte Immunregulation in präklinischen Krankheitsmodellen / Zinc-mediated immune regulation in preclinical disease models
Beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter:
PD Dr. rer. nat Henrike Fischer
Silke Hebel (MTA)
cand. med. Atlantida Dermaku
cand. med. Nergis Güzel
cand. med. Christian Sobernig
cand. med. Yiming Peng-Winkler
Thematik
Das Immunsystem schützt uns täglich vor Infektionen, spielt aber auch bei anderen wichtigen Prozessen im Körper eine zentrale Rolle, zum Beispiel bei der Verhinderung maligner Veränderungen oder beim Zusammenspiel mit kommensalen Mikroorganismen. Hierbei arbeiten verschiedenste Zelltypen und lösliche Komponenten zusammen.
T-Zellen übernehmen bei all diesen Mechanismen eine zentrale Funktion und werden hierbei wiederum durch äußere Einflüsse und das Mikromilieu reguliert. Hier bei spielt auch der Metabolismus von T-Zellen, dessen Produkte und Ansäuerung zum Beispiel durch Laktat, eine wichtige Rolle.
In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns vor allem mit der Immunregulation durch das Spurenelement Zink. Dieses kann auf etlichen Ebenen die Immunantwort regulieren. Angefangen bei der Veränderung im Verhältnis von Immunzellpopulationen bei langfristigem Zinkmangel über Veränderung des Serum-Zinkspiegels während Entzündungen bis hin zu seiner Funktion als Second Messenger bei der intrazellulären Signaltransduktion beeinflusst Zink Immunantworten. Am Beispiel von T-Zellen kann der intrazelluläre Zinkspiegel die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und auch die Frequenz regulatorischer T-Zellen verändern. Wir schauen uns die Aktivierung und Funktion von T-Zellen in Abhängigkeit von Zink in verschiedenen präklinischen und in-vitro-Modellen genauer an. Darüber hinaus erforschen wir, inwieweit der Zink-Spiegel im Tumor-Mikromilieu die Anti-Tumor-Antwort sowie die Metastasierungsrate und das 5-Jahres-Überleben beeinflusst.
Projekte
Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist der metabolische Switch von T-Zellen bei Aktivierung. T-Zellen sind sehr langlebige Immunzellen, die auf der Suche nach einem passenden Antigen durch die Lymphknoten patrouillieren. Die T-Zellen sind während dieser Zeit wenig aktiv und decken ihren geringen Energiebedarf durch oxidative Phosphorylierung. Dieser Stoffwechselweg ist sehr Energie-effizient, aber langsam. Trifft die Zelle auf ihr passendes Antigen und wird aktiviert, muss die T-Zelle proliferieren, Zytokine produzieren und in das Gewebe migrieren. Hierfür wird nun wesentlich schneller Energie benötigt und die T-Zelle wechselt zu Glykolyse und Glutaminolyse zur Deckung des Energiebedarfs. Hierbei entstehen neben Energie in Form von ATP außerdem auch Stoffwechselprodukte, die für die Proliferation notwendig sind. Zink hat einen Einfluss auf den Wechsel (Peng-Winkler et al., 2022) und wir untersuchen, wie genau dies intrazellulär reguliert wird.
Zink beeinflusst T-Zellen auf unterschiedlichen Ebenen. In vitro können T-Zellen sehr gut aktiviert werden, um die Effektorfunktionen zu untersuchen. Möchte man jedoch die Entwicklung von T-Zellen im systemischen Zinkmangel mit der unter Zink-suffizienten Bedingungen vergleichen, muss man die T-Zellen in vivo untersuchen. Hierbei kann man dann zum Beispiel untersuchen, inwieweit die Frequenz der T-Zellen bei Zinkmangel sinkt und wie dynamisch diese Veränderungen sind.
Insbesondere im Kinder- und Jugendalter stellt die Prägung und Entwicklung von Immunzellen Weichen für das spätere Leben. Daher könnte ein Zinkmangel in diesem Lebensabschnitt weitreichende Folgen haben. In der Tat korreliert Zinkmangel zum Beispiel mit der Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Wir untersuchen, wie schnell und in welcher Art bei Zinkmangel Veränderungen im T-Zellrepertoire entstehen.
Das Plattenepithelkarzinom (PEK) ist eine von wenigen Tumorentitäten, bei denen Zink das Wachstum der Zellen begünstigt. Wir versuchen die dahinterliegenden Mechanismen zu verstehen und herauszufinden, ob der Zinkgehalt im Tumorgewebe mit der Metastasierungsrate, dem 5-Jahresüberleben und mit der Expression verschiedener Biomarker zusammenhängt. Außerdem versuchen wir nachzuvollziehen, ob der Zinkgehalt im Tumor mit einer Veränderung in der Immunzellinfiltration zusammenhängt.
In den letzten Jahren sind außerdem Checkpoint-inhibitoren sowie Aggressivitätsmarker in Tumoren in den Fokus gerückt. Wir möchten herausfinden, on Zink einen Einfluss darauf hat. Neben primären Proben von PEK-Patienten bedienen wir uns hierbei einer Zelllinie, die in vitro unter verschiedenen Zink-Konzentrationen kultiviert und dann analysiert werden kann.
Damit T-Zellen an den Ort der Entzündung gelangen können, nehmen sie nach der Aktivierung einen migratorischen Phänotyp ein. Hierbei wird das Zytoskelett grundlegend umstrukturiert, wobei zum Beispiel Rezeptoren für Chemokine und Antigene vor allem am vorderen Ende (leading edge) zu finden sind. Dieser Prozess ist sehr komplex und involviert eine veränderte Genexpression (z.B. Müller et al., 2013). Wir untersuchen den Einfluss von Zink auf diese Prozesse, um besser zu verstehen, wie Zink bei der Immunrekrutierung die Entzündungsreaktion beeinflusst.
Es ist seit langem bekannt, dass Zinkmangel auch mit psychischen Erkrankungen assoziiert ist. Zum einen kann dies damit im Zusammenhang stehen, dass bestimmte Neuronen im zentralen Nervensystem (ZNS) viel Zink enthalten und dies auch in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Zum anderen reguliert Zink direkt Rezeptoren im ZNS, zum Beispiel hemmt es den NMDA-Rezeptor.
Der Einfluss von Zink auf das Immunsystem könnte hierbei allerdings auch eine wichtige Rolle spielen, da bekannt ist, dass das Immunsystem wiederum auch eng mit der psychischen Gesundheit verwoben ist. Zum Beispiel sind gehäufte Infektionen im Kindes- und Jugendalter mit einem erhöhten Risiko für mentale Erkrankungen assoziiert. Außerdem kann andersrum erhöhter Stress im Kindesalter das Immunsystem beeinflussen. Da Zink also auf beiden Seiten eine Rolle spielt, analysieren wir in Kooperation mit der Unimedizin Mainz im Rahmen von zwei Projekten zur Erforschung von Resilienz gegenüber Stress den Zinkstatus im Serum von Patienten sowie die Expression von Zink-Importer und -Exportermolekülen auf single cell Ebene ex vivo.
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen,
Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Frank Hölzle
Dr. med. Maurice Klein
Zentralisierte Biomaterialbank Uniklinik RWTH Aachen (RWTH cBMB)
Institut für Immunologie, Universitätsmedizin Mainz
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Tobias Bopp
Institut für Lebensmitteltechnologie und Lebensmittelchemie, TU Berlin
Dr. rer. nat. Maria Maares
