Das TSG ITIH5

ITIH5-Projekt

ITIH5 ist ein putatives Metastasierungs-Suppressorgen des Mammakarzinoms mit einer sehr starken prognostischen Bedeutung

ITIH5 wurde von uns kürzlich mittels bio-informatischer Analysen als neues Mitglied der ITI-Genfamilie identifiziert, welches in Mammakarzinomen einen deutlichen Expressionsverlust aufweist. Auf Grund seiner biologischen Funktion als Matrix-Stabilisator und erster funktioneller Experimente lag die Vermutung nahe, dass ITIH5 ein Metastasierungs-supprimierendes Gen darstellt. Ziel des Projektes war es nun einerseits den massiven Verlust des Proteins im humanen Mammakarzinom zu validieren und andererseits seine biologische Funktion sowie seine Relevanz für die Entstehung humaner Brusttumoren zu charakterisieren.

Nach immunohistochemischer Analyse eines Tissue Microarrays mit mehr als 200 invasiven Mammakarzinomen mit einem ITIH5-spezifischen polyklonalen Antikörper haben einen Verlust des ITIH5-Proteins in 42% der untersuchten Tumorgewebe gefunden. Eine Korrelationsanalyse zwischen ITIH5-Proteinexpression und kliniko-pathologischen Faktoren zeigte, dass die Expression von ITIH5 mit günstigen tumorbiologischen (hoher ER-Score, niedriges Grading) und klinischen (rezidivfreies und Gesamt-Überleben) prognostischen Faktoren assoziiert war. Dies zeigte sich insbesondere in der klinisch sehr relevanten Gruppe der Nodal-negativen Mammakarzinome. Patientinnen mit Nodal-negativem Mammakarzinom und hoher ITIH5-Expression haben eine exzellente Prognose. Eine hohe ITIH5-Expression zeigt also möglicherweise solche Patientinnen an, die nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Weiterhin haben wir die molekulare Ursache für den Verlust des ITIH5-Proteins entschlüsselt. Sowohl in Zelllinien-Modellen als auch an bislang 170 Brusttumoren wurde Promotormethylierung als Haupt-Mechanismus der Gen-Inaktivierung identifiziert, welche in hohem Maße (p<0.001) mit dem Verlust der ITIH5 mRNA-Expression assoziiert war. Dabei entsprach die Frequenz starker ITIH5 Methylierung (40%) nahezu exakt der Frequenz des Proteinverlusts (42%). Aufgrund der hohen Fallzahl der auf ITIH5-Methylierung analysierten Mammakarzinome konnten wir eine statistische Analyse zu den kliniko-pathologischen und klinischen Patienten-Parametern durchführen. Diese Analysen bestätigten den Befund der Proteinebene: ITIH5-Methylierung war in hohem Maße mit einem verkürzten rezidiv-freien (p=0.0045) und Gesamt-Überleben (p=0.008) der Mammakarzinom-Patientinnen assoziiert. Interessanterweise war die ITIH5 Promotor-Methylierung ebenfalls stark mit dem Auftreten von sowohl Lymphknoten- als auch Fern-Metastasen verknüpft (p=0.003 bzw. p=0.047), welches unsere Arbeitshypothese, dass ITIH5 einen Metastasierungs-Suppressor des Mammakarzinoms darstellt, evident untermauert. Somit konnten wir bislang als eine von sehr wenigen Arbeitsgruppen weltweit einen potentiellen Biomarker des Mammakarzinoms beschreiben, der sowohl auf Protein-Expressionsebene als auch auf epigenetischer Ebene starke prognostische Kraft aufweist und ggf. selektive Therapieentscheidungen zulässt. Diese Daten wurden kürzlich in der angesehen Fachzeitschrift Oncogene publiziert.