Molekulare Pharmakologie und Elektrophysiologie

Verantwortlicher: Jun.-Prof. Dr. Jan-Philipp Machtens (Leiter der Computational Neurophysiology Group, Institute of Complex Systems/ICS-4, Forschungszentrum Jülich)

Wir untersuchen Struktur–Dynamik–Funktions-Beziehungen von Membranproteinen im Kontext neuronaler Informationsverarbeitung. Hierzu benutzen wir eine Kombination aus molekularen Simulationen auf den Jülicher und Aachener Supercomputern, maschinellem Lernen und biophysikalischen Experimenten. Hiermit wollen wir wichtige physiologische Funktionen dieser Proteine in atomarer Auflösung aufklären und krankheits-assoziierte Veränderungen untersuchen, um neue pharmakologische Zielstrukturen zu identifizieren und eine Grundlage für neue Therapieansätze zu schaffen.

Unser Methodenspektrum umfasst:

  • High-performance Computing
  • Multiskalen-Modellierung und Simulation von Proteinen
  • Maschinelles Lernen
  • Patch-Clamp-Elektrophysiologie
  • Stopped-flow-Fluoreszenzspektroskopie

Aktuelle Projekte:

  • Funktionsmechanismen und Pharmakologie von SLC1/EAAT-Glutamattransportern
  • Fehlfunktionen spannungs-gesteuerter Natriumkanäle bei neuropathischen Schmerzsyndromen
  • Funktion und Regulation von SLC26-Anionenaustauschern
  • Lipid- und Ionentransport von TMEM16-Anionenkanälen und -Skramblasen
  • Schaltmechanismen von P2X-Rezeptoren (in Kollaboration mit PD. Dr. Hausmann)
  • Molekulare Charakterisierung von CYP450-Enzymvarianten im Arzneimetabolismus (in Kollaboration mit Prof. Dr. Stingl)

Ausgewählte Publikationen:

Kortzak, D., Alleva, C., Weyand, I., Ewers, D., Franzen, A., Machtens, J.P.*, and Fahlke, Ch.* (2019) Allosteric gate modulation confers K+ coupling in glutamate transporters. EMBO J. 38, e101468. *shared last authorship

Bratanov, D., Kovalev, K., Machtens, J.P., Astashkin, R., Chizhov, I., Soloviov, D., Volkov, D., Polovinkin, V., Zabelskii, D., Mager, T., Gushchin, I., Rokitskaya, T., Antonenko, Y., Alekseev, A., Shevchenko, V., Yutin, N., Rosselli, R., Baeken, C., Borshchevskiy, V., Bourenkov, G., Popov, A., Balandin, T., Büldt, G., Manstein, D.J., Rodriguez-Valera, F., Fahlke, Ch., Bamberg, E., Koonin, E., and Gordeliy, V. (2019) Unique structure and function of viral rhodopsins. Nat. Commun. 10, 4939

Körner, J., Meents, J., Machtens, J.P., and Lampert, A. (2018) β1 subunit stabilises sodium channel Nav1.7 against mechanical stress. J. Physiol. 596, 2433–2445

Machtens, J.P., Briones, R., Alleva, C., de Groot, B.L., and Fahlke, Ch. (2017) Gating charge calculations by computational electrophysiology simulations. Biophys. J. 112, 1396–1405

Vickery, O. N., Machtens, J.P., Tamburrino, G., Seeliger, D. & Zachariae, U.    Structural Mechanisms of Voltage Sensing in G Protein-Coupled Receptors. Structure 24:997-1007 (2016).

Kutzner, C., Köpfer, D. A., Machtens, J.P., de Groot, B. L., Song, C. & Zachariae, U. (2016) Insights into the function of ion channels by computational electrophysiology simulations. Biochim. Biophys. Acta 1858:1741-1752

Fahlke, Ch., Kortzak, D. & Machtens, J.P. (2016) Molecular physiology of EAAT anion channels. Pflügers Arch 486, 491-502

Ewers, D., Becher, T., Machtens, J.P., Weyand, I., and Fahlke, Ch. (2013) Induced fit substrate binding to an archeal glutamate transporter homologue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 12486-12491

Machtens, J.P., Kortzak, D., Lansche, C., Leinenweber, A., Kilian, P., Begemann, B., Zachariae, U., Ewers, D., de Groot, B.L., Briones, R., and Fahlke, Ch. (2015) Mechanisms of anion conduction by coupled glutamate transporters. Cell 160, 542-553