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Entzündungspharmakologie

Das Lehr- und Forschungsgebiet Entzündungspharmakologie (Univ.-Prof. Dr. Andreas Ludwig) befasst sich mit grundlegenden Prozessen beim Entzündungsgeschehen, insbesondere der Produktion und Freisetzung von Entzündungsmediatoren, der Regulation der vaskulären Permeabilität und der Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten. Eine zentrale Frage hierbei ist, wie die Wirkungsweise von Zytokinen, Wachstumsfaktoren, chemotaktischen Mediatoren und endothelialen Adhäsionsmolekülen durch membranständige Metalloproteinasen der ADAM Familie reguliert wird. Zu diesen Proteasen gehören insbesondere ADAM10 und ADAM17, welche eine Reihe von membranständigen Signalmolekülen von der Zelloberfläche abspalten und somit in eine lösliche Form überführen. Uns interessiert ob und wie diese Proteasen zum Entzündungsprozess beitragen und inwiefern sich hieraus therapeutische Interventionsmöglichkeiten ergeben. Die Untersuchungen erfolgen primär an Modellen zur akuten durch bakterielle Toxine hervorgerufenen Lungenentzündung oder Modellen zur chronischen pulmonalen Entzündung bei Asthma bzw. bei Fibrose. Hierbei kommen konditional transgene Mäuse zu Einsatz, um die Stadien- und zellspezifische Rolle der Proteasen und Ihrer Substrate aufzuklären. Begleitend dazu werden in vitro Experimente mit lentiviral transduzierten Primärzellen durchgeführt, um die molekularen Prozesse der Permeabilitästsregulation, Mediatorproduktion und Leukozytenrekrutierung sowie der Regeneration beim Entzündungsvorgang detaillierter zu verstehen. Unsere in vivo und in vitro Studien haben ergeben  dass die entzündungsfördernde Aktivität von endothelialer ADAM17 durch die Spaltung von Adhäsionsmolekülen und Permeabilitätssteigerung des Endothels vermittelt wird. Auf glatten Muskelzellen wirkt ADAM17 durch die Freisetzung von transaktivierenden Wachstumsfaktoren proentzündlich. In Leukozyten verstärkt ADAM10 den Entzündungsprozess, indem die Protease zur  Rekrutierung, Adhäsion und Signaltransduktion von Leukozyten beiträgt. Damit ergibt sich zwar eine insgesamt proentzündliche Wirkung der beiden Proteasen bei akuten pulmonalen Entzündungen, ihre Funktionsweise bei chronischen Entzündungen sowie bei der Infektabwehr bleibt aber noch zu erforschen. Im Rahmen dieser Arbeiten erfolgt die Weiterentwicklung und Charakterisierung von kleinmolekularen Inhibitoren (Hydroxamatinhibitoren für ADAMs), die Herstellung von inhibi¬torischen Proteinen (Partialstrukturen von Adhäsionsmolekülen) und lentiviralen Konstrukten (shRNA Vektoren für ADAMs), mit dem Ziel diese zur Manipulation des Entzündungsprozesses einzusetzen.

Fünf wichtige Originalarbeiten

  1. Ludwig A, Petersen F, Zahn S, Gotze O, Schroder JM, Flad HD, Brandt E. The CXC-chemokine neutrophil-activating peptide-2 induces two distinct optima of neutrophil chemotaxis by differential interaction with interleukin-8 receptors CXCR-1 and CXCR-2. Blood. 1997;90:4588-4597.
  2. Hundhausen C, Misztela D, Berkhout TA, Broadway N, Saftig P, Reiss K, Hartmann D, Fahrenholz F, Postina R, Matthews V, Kallen KJ, Rose-John S, Ludwig A. The disintegrin-like metalloproteinase ADAM10 is involved in constitutive cleavage of CX3CL1 (fractalkine) and regulates CX3CL1-mediated cell-cell adhesion. Blood. 2003;102:1186-1195.
  3. Koenen RR, Pruessmeyer J, Soehnlein O, Fraemohs L, Zernecke A, Schwarz N, Reiss K, Sarabi A, Lindbom L, Hackeng TM, Weber C, Ludwig A. Regulated release and functional modulation of junctional adhesion molecule A by disintegrin metalloproteinases. Blood. 2009;113:4799-4809.
  4. Dreymueller D, Martin C, Kogel T, Pruessmeyer J, Hess FM, Horiuchi K, Uhlig U, Ludwig A. Lung endothelial ADAM17 regulates the acute inflammatory response to lipopolysaccharide, EMBO Mol Med 2012; 4:412-23.
  5. Pruessmeyer J, Hess FM, Ahlert H, Groth E, Pasqualon T, Schwarz N, Nyamoya S, Kollert J, van der Vorst E, Donners M, Martin C, Uhlig S, Saftig P, Dreymueller D, Ludwig A. Leukocytes require ADAM10 but not ADAM17 for their migration and inflammatory recruitment into the alveolar space . Blood. 2014 (Epub ahead of print).

weitere Publikationen unter:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/myncbi/collections/public/1XScDkzYdY1loiqbteuBNn7/?sort=date&direction=ascending

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