Forschung

DFG Projekt Forschungsgruppe 2591

Severity assessment in animal based research

Die Anwendung des „3R principle“ (replace, refine, reduce) ist zur Durchführung von Tierversuchen von wesentlicher Bedeutung, nicht nur bezüglich seiner ethischen Rechtfertigung sondern auch um belastbare Daten durch Standardisierung zu generieren. Ein zentraler Aspekt dieses Prinzips ist die Einschätzung von Schmerzen, Leiden und Schäden von Versuchstieren während eines Experiments.

Die Bedeutung der Belastungseinstufung führte sowohl in Europa als auch in Deutschland zu Gesetzesänderungen, (EU 2010/63/EU), jedoch fehlen derzeit wissenschaftlich begründete Messparameter oder allgemein akzeptierte und in der Routine angewandte Methoden um eben diese Belastung zu messen.

Die DFG-Forschungsgruppe FOR 2591 „Severity assessment in animal based research“ will mit 15 Projekten an 8 Standorten durch das Zusammenführen von Forschungsschwerpunkten und der direkten Kommunikation und Interaktion der Wissenschaftler diesen Zustand ändern. Einblicke aus verschiedenen Richtungen mit unterschiedlichsten Methoden sollen helfen, Belastung von Versuchstieren zu bestimmen und eine in der Routine praktikable Handhabung zu ermöglichen. Dafür sollen sowohl bereits vorhandene Methoden validiert und verbessert, aber auch neue Methoden entwickelt werden. Die moderne Bildgebung oder auch gering bis nicht invasive Eingriffe stehen dabei im Fokus.

Zielsetzung dabei ist die Erarbeitung von Empfehlungen bezüglich der Belastungseinschätzung, die sowohl bei Wissenschaftlern als auch Behörden und Gutachtern Anwendung finden.

EFRE-Projekt

„Individualisierte, Integrin-gerichtete und Immun-aktivierende SAB Therapie des tripelnegativen
metastasierten Mammarkarzinoms“

Das Institut für Versuchstierkunde (Arbeitsgruppe von PD Dr. Julia Steitz) ist Kooperationspartner im
EFRE-Projekt I3-STM mit dem Titel „Individualisierte, Integrin-gerichtete und Immun-aktivierende SAB
Therapie des tripelnegativen metastasierten Mammarkarzinoms“. Das Ziel ist es, eine neue Behandlungsplattform
zur zielgerichteten und individualisierten Therapie von Patientinnen mit tripelnegativen
Mammakarzinom (TNBC) aufzubauen. Die Plattform basiert auf modular aufgebauten synthetischen mini-
Antikörpern (SAB), mit denen eine anti-Tumor-Immunantwort induziert werden soll. Hierzu sollen relevante
Targets identifi ziert, validiert und in vitro sowie in vivo in TNBC Mausmodellen evaluiert werden.
Das I3-STM Konsortium besteht aus vier KMU (Syntab Therapeutics, Taros Chemicals, TECOdevelopment,
Gremse-IT GmbH) sowie drei akademischen Partnern aus de Uniklinik RWTH Aachen (Experimentelle
Bildgebung, Medizinische Klinik III, Versuchstierkunde). Das Konsortium soll die SAB-Technologie als
eine neuartige, zielgerichtete und adjuvante Immuntherapie vorantreiben und den Weg für die spätere
klinische Entwicklung ebnen. Dieses Vorhaben wird aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale
Entwicklung (EFRE, Förderkennzeichen EFRE-0800390) gefördert und startete am 14.10.2016.

 

Das Institut für Versuchstierkunde (Arbeitsgruppe Frau PD Dr. J. Steitz) ist Kooperationspartner im EFRE-Projekt „Taktira“ mit dem Titel „Entwicklung einer verbesserten, nebenwirkungsarmen Immuntherapie basierend auf Tumor-gerichteter und aktivierbarer Immunreaktionsauslösung".

Ziel des Projekts ist die Entwicklung einer neuen, hoch wirksamen Klasse von Immuntherapeutika gegen verschiedene Krebsarten („tunable and activatable Immune System Engagers“, ta-ISErs). In einem neuartigen Testverfahren sollen Pilotmoleküle dieser Klasse in verschiedenen Krebsmodellen in-vitro und in-vivo getestet werden. So ist es möglich, früher Aussagen über das Anwendungsspektrum der neuen Therapeutika zu treffen.

Das Taktira Konsortium besteht aus den vier Kleinen und Mittleren Unternehmen (KMU) Syntab Therapeutics, Black Drop Biodrucker GmbH, TECOdevelopment und Gremse-IT GmbH sowie drei akademischen Partnern aus dem Universitätsklinikum der RWTH Aachen (Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung, Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Institut für Versuchstierkunde). Das Konsortium soll die „tunable and activatable Immune System Engagers-Technologie“ als eine neuartige, zielgerichtete und adjuvante Immuntherapie vorantreiben und den Weg für die spätere klinische Entwicklung ebnen. Dieses Vorhaben wird aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE, Förderkennzeichen EFRE-0801767) gefördert und startete am 01.11.2019.

Aachen Minipig

In Kooperation mit einem Heinsberger Züchter hat das Institut für Versuchstierkunde die Zucht und Haltung des Aachener Minipig für die biomedizinische Forschung etabliert

Das Schwein ist eines der am häufigsten verwendeten Großtiermodelle für die biomedizinische Forschung, insbesondere im Bereich der translationalen Forschung und chirurgischer Modelle. Während Standard-Viehrassen in Kurz- und Akutstudien eingesetzt werden, sind Minipigrassen aufgrund ihres begrenzten Wachstums und Körpergewichts die bevorzugten Rassen in Langzeitstudien.

Unter Berücksichtigung des 3R-Prinzips (Verbesserung, Verringerung, Vermeidung) und der steigenden Nachfrage war das Ziel dieser Studie, eine neue, stabile, unspezifische, pathogenfreie Minipig-Rasse, das Aachener Minipig, zu entwickeln.

Das Aachener Minipig ist aufgrund seiner Ähnlichkeit mit anderen Minipigrassen ein geeignetes Forschungsmodell. Die in dieser Studie festgelegten Referenzwerte können für den Vergleich wissenschaftlicher Daten herangezogen werden und fördern die Verwendung des Aachener Minipigs als Tiermodell für die biomedizinische Forschung.

  • The Aachen Minipig: Phenotype, Genotype, Hematological and Biochemical Characterization, and Comparison to the Göttingen Minipig.
    Pawlowsky K1, Ernst L, Steitz J, Stopinski T, Kögel B, Henger A, Kluge R, Tolba R. Eur Surg Res. 2017;58(5-6):193-203. doi: 10.1159/000471483. Epub 2017 Apr 22.
  • Microbiological characterization of a newly established pig breed, Aachen Minipigs.
    Plotzki E1, Heinrichs G2, Kubícková B3, Ulrich RG3, Denner J1. Xenotransplantation. 2016 Mar;23(2):159-67. doi: 10.1111/xen.12233. Epub 2016 Mar 17.

MBF Projekt „AutoMock“

Ein künstlicher, automatisierter Kreislauf zur Perfusion isolierter Spenderorgane und als Ersatzmethode für Tierversuche

Das BMBF geförderte Verbundprojekt der Kliniken für Anästhesiologie, Thorax-, Herz-, und Gefäßchirurgie (Kardiotechnik), sowie den Instituten für Versuchstierkunde und embedded Software (Informatik 11) hat die Entwicklung eines voll automatisierten, künstlichen Kreislaufs zur Perfusion isolierter Spenderorgane zum Ziel. Langfristig soll das System den Anstoß für eine neue Methode zur schonenden Perfusion von humanen Spenderorganen im klinischen Alltag geben. Vorrangig soll es jedoch zur Bearbeitung medizinischer Fragestellungen unter Nutzung tierischer Organe dienen, die aus getöteten Tieren andere Projekte, oder zukünftig auch aus der Schlachtung stammen. Dies würde einen deutlichen Beitrag zur Reduktion der Anzahl verwendeter Versuchstiere im Bereich der isolierten Organperfusion leisten.

Spezialisiert hat sich die Arbeitsgruppe vorerst auf die Perfusion von Spendernieren, da die bisher kommerziell erhältlichen Systeme für langfristige, normotherme Perfusion von Spender-Lungen, -Lebern und -Herzen für den klinischen Einsatz zugelassen sind. Diese Systeme zeigen sehr eindrucksvoll, dass normotherme Perfusion die verträglichste Perfusionsmethode darstellt.

Da die Niere im Vergleich zu den übrigen Organen deutlich anfälliger für hypoxische / ischämische Zell-Schädigung ist, konnte bisher keine kommerziell erhältliche, normotherme Perfusionsstrategie etabliert werden. Zur Eingrenzung dieser Schädigungsmechanismen hat sich als klinischer Standard über Jahrzehnte eine sofortige Spülung der Spenderorgane unmittelbar nach der Organentnahme mit gekühlter Kardioplegielösung (z.B. Custodiol® HTK) und anschließender gekühlter Lagerung bewährt. Allerdings zeigen neuere Forschungsergebnisse, dass das Wiederaufwärmen der Organe und die Reperfusion mit Vollblut einen größeren Schaden durch Entzündungsreaktionen, Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), sowie osmotische und hypokaliämische Nephropathie erzeugt, als eine sofortige, normotherme Perfusion ohne kalte Spülung und Lagerung.

Hier setzt das „AutoMock“ Verbundprojekt an. Es soll ein Nierenperfusionsmodell entwickelt werden, dass eine möglichst physiologische Umgebung für die Niere außerhalb des Körpers schafft. Die Perfusionslösung setzt sich zu gleichen Teilen aus dem Blut des Spendertieres und einer modifizierten Standard-Infusionslösung zusammen. Immunzellen werden zur Eindämmung der Entzündungsreaktion aus dem Blut herausgefiltert. Die 37°C warme Perfusionslösung gelangt über die A. renalis in die Niere, die in einer feuchten Kammer gelagert wird. Über die V. renalis wird das Perfusat in ein kardiotechnologisch optimiertes System, bestehend aus Reservoir, Zentrifugalpumpe und Oxygenator inkl. Wärmetauscher geführt und zirkuliert zurück in die Niere. Das Herzstück des Perfusionssystems stellt die Softwarebasierte Lösung des Instituts für embedded Software dar, die eine Kommunikation zwischen den einzelnen Hardwarekomponenten ermöglicht. Beispielsweise sendet eine Echtzeit-Blutgasanalyse kontinuierlich den pH-Wert, gemessen über spezielle Sensoren im Blutkreislauf, an das Netzwerk. Dieses initiiert bei einer Abweichung von einem vorher definierten pH-Bereich automatisch eine Applikation verdünnter Base oder Säure über eine Spritzenpumpe; der pH-Wert des Systems regelt sich selbst. Des Weiteren sorgt ein Füllstandssensor, rückgekoppelt mit einer Rollerpumpe, für einen kontinuierlichen Volumenausgleich, indem die ausgeschiedene Urinmenge automatisch durch Perfusionslösung ersetzt wird. Außerdem sorgt die modifizierte Pumpensteuerung für eine druck-kontrollierte und bei Bedarf pulsatile Perfusion, die eine arterielle Blutdruckkurve simuliert.

Der Clou des Projektes: Die komplette Etablierung erfolgte mit Spenderorganen von Tieren, die in der Versuchstierkunde ohnehin für andere Projekte eingesetzt wurden. Nach Beendigung der Versuche wurden den toten Tieren die Nieren entnommen und in dem „AutoMock“ System perfundiert. Auch wenn zur Gewinnung wissenschaftlicher Ergebnisse auf die Organe von frischen Tieren zurückgegriffen wird, ist das langfristige Ziel eine Systemoptimierung, die idealerweise eine Nutzung von Organen aus der Tierschlachtung ermöglicht.

Bewegungs- und Verhaltensanalysen

Im Jahr 2010 wurde der Tierschutz zum Schutz der für wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere in Europa mit der Richtlinie 2010/63 / EU erneuert, so dass eine Bewertung des Belastungsgrads der Versuche für die Tiere grundsätzlich erforderlich ist. Hierfür sind objektive und tierartspezifische Methoden zur Bewertung des jeweiligen Belastungsgrades notwendig; vor allem im Hinblick auf die Vielfalt der verschiedenen Tierarten und ihrer jeweiligen Empfindungs- und Ausdrucksfähigkeit von Belastungen um langfristig die Schmerzen, Leiden und Schäden für die Tiere so gering wie möglich zu halten.

Für eine solche Belastungsbeurteilung können unteranderem Verhaltensversuche genutzt werden. Dabei soll das Verhalten der Tiere Rückschlüsse auf das Wohlbefinden der Tiere ermöglichen. Dies wird zum Beispiel anhand von Analysen des Bewegungs- oder Erkundungsverhaltens der Tiere ermittelt. Das Open Field, der Cat Walk und das Rotarod stellen hierbei drei gängige Methoden zur Bewegungs- bzw. Verhaltensanalysen, vor allem bei Nagern dar. Daher können diese dazu genutzt werden um mögliche Belastungen, wie Leiden oder Schmerzen zu detektieren und zu bewerten.

Der Open Field Test untersucht das freiwillige Erkundungsverhalten von Tieren in einem definierten Raum. Mit Hilfe dieses Tests können zudem das Erinnerungsvermögen und die Verweildauer in den verschiedenen Bereichen des zur Verfügung stehenden Feldes analysiert werden. Für den Open Field Test werden die Tiere daher einzeln in die Mitte des Areals gesetzt (hier: L 72 x B 72 x H 40 cm) und mit einer Videokamera für 10 Minuten von oben gefilmt, die anschließend mittels Analysesoftware ausgewertet werden (bspw. zurückgelegte Gesamtstrecke, maximale Geschwindigkeit, Häufigkeit von Aufrichten auf die Hinterbeine).

Im Vergleich dazu können Belastungsbeurteilungen mit Hilfe des Cat Walks oder des Rotarods das Bewegungs- und Koordinationsverhalten eines Nagetiers bewerten.

Beim Überqueren des Cat Walks laufen die Tiere durch einen schwach beleuchteten Tunnel über eine Glasplatte von 1m Länge. Hierbei werden sie von unten gefilmt und anschließend wird anhand des erstellten Videos eine Bewegungs- und Gangbildanalyse (bspw. Belastung der einzelnen Gliedmaßen, Schrittlänge, etc.) durchgeführt.

Das Rotarod ist ein elektrisch betriebenes Laufrad, bei dem die Ratten auf einer rotierenden Rolle mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit und Dauer laufen müssen, die versuchs- und tierartspezifisch angepasst werden kann. Eine forcierte Laufbereitschaft kann hiermit ebenso bestimmt werden, wie die Ermüdungsgeschwindigkeit der Tiere. Ein Durchlauf wird entweder durch ein Abrutschen der Tiere von der Rolle oder das Beenden des Laufs gestoppt.

Hier verzichtet unser Institut auf den Gebrauch von Elektroimpulsen, die zur negativen Konditionierung der Tiere genutzt werden könnten, sollten diese von der Rolle rutschen.

PanK

Entwicklung eines vollsynthetischen Gewebeklebers zum Wundverschluss nach Pankreas-Teilresektion

Operative Eingriffe an der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) können nach stumpfem oder spitzem Bauchtrauma, bei gut- oder bösartigen Raumforderungen der Bauchspeicheldrüse oder bei Operationen benachbarter Organe wie Milz, Kolon oder Magen notwendig sein. Die Pankreasresektion oder -segmentresektion wird häufig bei Tumorerkrankungen der Bauchspeicheldrüse durchgeführt. Das Hauptproblem, welches bei dieser Operation auftreten kann, ist die Pankreasfistel. Diese hat zur Folge, dass Verdauungsenzyme, welche normalerweise von der Bauchspeicheldrüse produziert werden, frei in die Bauchhöhle gelangen und es zur Entzündung (Peritonitis) oder sogar zum Selbstverdau des Restpankreas kommen kann. Da die Bauchspeicheldrüse eine sehr lockere Struktur aufweist und aufgrund des geringen Anteils an Strukturproteinen schwer zu nähen ist, stellt die Fistelbildung nach der Operation mit ca. 30 % eine häufige Komplikation dar. Ziel des PanK-Projektes ist es, die Fistelbildung nach Pankreasteilresektionen durch Einsatz eines neuartigen vollsynthetischen Wundklebers signifikant zu vermindern bzw. zu vermeiden.

Der Gewebekleber wird präklinisch im Tiermodell Ratte und Schwein nach Durchführung einer Pankreas-Teilresektion evaluiert und patho-histologisch ausgewertet. Der Versuchsaufbau stellt dabei die Kriterien der Biokompatibilität, Funktionalität und Sicherheit der bioabbaubaren Kleberkandidaten optimal dar.

SprayCon

Entwicklung und Herstellung einer innovativen Apex-Anbindung (Nahtring inkl. Verbindungssystem) für VAD-Systeme (SprayedConnector)

Etablierung eines Großtiermodells zum Nachweis der Leistung, Sicherheit und Verträglichkeit der neuartigen APEX- Anbindung vorbereitend für den klinischen Einsatz sowie Durchführung der histopathologischen Auswertung

Hintergrund des Projektantrages ist die qualitative Verbesserung der gesundheitlichen Versorgung von Patienten, die mittels eines Herzunterstützungssystems versorgt werden. Durch die begrenzte Anzahl an Organspendern werden in Deutschland etwa 2/3 der Patienten mittels eines künstlichen Herzunterstützungssystems (Ventricle Assist Devices, VAD) versorgt. Bei bisherigen VAD-Systemen treten während des Annähens des Nahtringes an den Herzmuskel oftmals Stichblutungen auf. Das aktuelle Design ist aufgrund der Größe des Konnektierungsrings und des Nahtmaterials sehr steif und schmiegt sich nicht an den Ventrikel an, wodurch oftmals Drucknekrosen entstehen. Zudem stellt das mechanische Anbringen der Pumpe an den Nahtring für die operierenden Ärzte eine ungewohnte und unnötig komplizierte Aufgabe dar, da bisher mit sehr kleinen Schraubverbindungen, Klemmringen und O-Ringen gearbeitet werden muss, dies führt zu Undichtigkeiten zwischen Pumpe und Konnektor und zu weiteren Komplikationen im Handling. Abhilfe soll die neuartige APEX-Anbindung schaffen, bei dem der Nahtring aus einem neuartigen Polycarbonaturethan (PCU)-Vlies besteht und für verschiedene VAD-Systeme universell verwendet werden kann.

ReplaSys

Evaluation eines neuartigen resorbierbaren Plattensystems aus Magnesium für die Trauma-und Unfallchirurgie

Präklinische (und histologische) Evaluation des neuartigen resorbierbaren Plattensystems aus Magnesium zum Einsatz nach Femur-Fraktur im Schafmodell

Der derzeitige Versorgungsstandard von Frakturen der Extremitäten erfordert die Implantation von Titanplatten, die nach der Heilung eine Entnahme des Implantatmaterials in einer zweiten Operation erfordern. Neben dem zusätzlichen Schmerzausmaß und Infektionsrisiko für den Patienten entstehen dadurch hohe und steigende gesundheitsökonomische Kosten. Die Frakturversorgung mit resorbierbaren Implantaten aus Magnesium, die den Knochenaufbau fördern, ermöglicht erstmalig den Wegfall der Entnahmeoperation. Dies erfordert eine anwendungsorientierte Entwicklungsmethode für eine maßgeschneiderte Auslegung von Magnesiumimplantaten, die auf die komplexen Zusammenhänge der interdisziplinären wissenschaftlichen Themenbereiche Werkstoffkunde, Biomechanik und klinische Forschung eingeht. Ziel des Vorhabens ist die anwendungsorientierte Entwicklung eines Plattensystems aus resorbierbarem Magnesium, um eine schnelle Translation aus dem vorwettbewerblichen Bereich in die praktische Anwendung in der Gesundheitswirtschaft zu ermöglichen.

EMSL VTK

Emedia skills lab VTK: Aachener E-Learning Plattform für interprofessionelles Lehren und
Lernen in der Versuchstierkunde

Emedia skills lab Versuchstierkunde (emsl VTK) ist eine moodle-basierte E-Learning-Plattform, die im
Rahmen des gleichnamigen BMBF geförderten Kooperationsprojektes von AVMZ und VTK an der Medizinischen
Fakultät der RWTH Aachen seit 09/2013 aufgebaut wird. Ziel des Projektes ist die nachhaltige
Qualifi zierung von Personen, die Tierversuche planen, durchführen und beurteilen oder mit Versuchstieren
arbeiten. Dafür werden auf Basis eines 3R-konformen, mediengestützten Ausbildungskonzeptes
Lerninhalte erstellt, die dazu beitragen sollen, Tierversuche zu verbessern (Refi nement), die Anzahl der
erforderlichen Versuchstiere für eine statistisch relevante Aussage zu verringern(Reducement) und sofern
möglich Tierversuche zu vermeiden (Replacement).

Virtual Reality in der biomedizinischen Ausbildung

Lösungsorientiertes Lernen mit Hilfe von videobasierter Virtual Reality (VR) für die praktische Ausbildung in der Biomedizin

Tandem Fellowship-Antragsteller: PD Dr. Julia Steitz*1, Martin Lemos, M.A.*2

*1 Institut für Versuchstierkunde sowie Zentrallaboratorium für Versuchstiere, Uniklinik RWTH Aachen; *2 Audiovisuelles Medienzentrum, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen

Neben theoretischen Kenntnissen werden lösungsorientiertes Handeln und praktische Fähigkeiten immer mehr für das anschließende Berufsleben gefordert. Um diese Kompetenzen zu vermitteln, soll eine Lernanwendung mit Virtual Reality (VR) Komponenten für die praktische Ausbildung in der Biomedizin zur Vorbereitung der praktischen Arbeiten im Experiment entwickelt werden. Hierzu sollen Abläufe bzw. Arbeitsumgebungen in 360o Videos aufgenommen werden und als interaktive Virtual Reality E-Learning-Einheiten zu einem lösungsorientierten Handeln führen. Am Beispiel der Narkose in der Ratte sollen sowohl Abläufe im OP- und Laborbereich als auch das Handeln in Komplikationssituationen geübt werden. Ziel ist es die Lernkurve der Studierenden zu verkürzen und im Sinne der 3R (Reduction, Replacement und Refinement) Tiere für die praktische Ausbildung in der Lehre einzusparen. Des Weiteren können durch das vorherige Üben der Abläufe und des lösungs-orientierten Handelns Ressourcen in Praktika optimal genutzt werden. Die Lehrinnovation kann hierbei nicht nur in der Biomedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin und Medizin Anwendung finden.

 https://www.stifterverband.org/digital-lehrfellows-nrw/2019/steitz_lemos

 

Publikationen

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Schleimer K, Jalaie H, Afify M, Woitok A, Barbati ME, Hoeft K, Jacobs M, Tolba RH, Steitz J (2018) Sheep models for evaluation of novel patch and prosthesis material in vascular surgery: tips and tricks to avoid possible pitfalls. Acta Vet Scand.60:42 (IF 2017: 1,497)

Tamaki I, Hata K, Okamura Y, Nigmet Y, Hirao H, Kubota T, Inamoto O, Kusakabe J, Goto T, Tajima T, Yoshikawa J, Tanaka H, Tsuruyama T, Tolba RH, Uemoto S (2018) Hydrogen Flush After Cold Storage as a New End-Ischemic Ex Vivo Treatment for Liver Grafts Against Ischemia/Reperfusion Injury. Liver Transpl.24:1589-1602 (IF 2017: 3,752)

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How can we assess their suffering? German research consortium aims at defi ning a severity assessment framework for laboratory animals.
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Hypothermic oxygenated machine perfusion (HOPE) for orthotopic liver transplantation of human liver allografts from extended criteria donors (ECD) in donation after brain death (DBD): a prospective multicentre randomised controlled trial (HOPE ECD-DBD).
Czigany Z, Schöning W, Ulmer TF, Bednarsch J, Amygdalos I, Cramer T, Rogiers X, Popescu I, Botea F, Froněk J, Kroy D, Koch A, Tacke F, Trautwein C, Tolba RH, Hein M, Koek GH, Dejong CHC, Neumann UP, Lurje G.
BMJ Open. 2017 Oct 10;7(10):e017558. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017558.

Defining Standards in Experimental Microsurgical Training: Recommendations of the European Society for Surgical Research (ESSR) and the International Society for Experimental Microsurgery (ISEM).
Tolba RH, Czigány Z, Osorio Lujan S, Oltean M, Axelsson M, Akelina Y, Di Cataldo A, Miko I, Furka I, Dahmen U, Kobayashi E, Ionac M, Nemeth N.
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Argon and helium plasma coagulation of porcine liver tissue.
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Two differentially structured collagen scaffolds for potential urinary bladder augmentation: proof of concept study in a Göttingen minipig model.
Leonhäuser D, Stollenwerk K, Seifarth V, Zraik IM, Vogt M, Srinivasan PK, Tolba RH, Grosse JO.
J Transl Med. 2017 Jan 4;15(1):3. doi: 10.1186/s12967-016-1112-5.

A rabbit model for experimental alveolar cleft grafting.
Kamal M, Andersson L, Tolba R, Bartella A, Gremse F, Hölzle F, Kessler P, Lethaus B
J Transl Med. 2017 Feb 24;15(1):50. doi: 10.1186/s12967-017-1155-2.

RIPK1 Suppresses a TRAF2-Dependent Pathway to Liver Cancer.
Schneider AT, Gautheron J, Feoktistova M, Roderburg C, Loosen SH, Roy S, Benz F, Schemmer P, Büchler MW, Nachbur U, Neumann UP, Tolba R, Luedde M, Zucman-Rossi J, Panayotova-Dimitrova D, Leverkus M, Preisinger C, Tacke F, Trautwein C, Longerich T, Vucur M, Luedde T

The Aachen Minipig: Phenotype, Genotype, Hematological and Biochemical Characterization, and Comparison to the Göttingen Minipig.
Pawlowsky K, Ernst L, Steitz J, Stopinski T, Kögel B, Henger A, Kluge R, Tolba R
Eur Surg Res. 2017;58(5-6):193-203. doi: 10.1159/000471483. Epub 2017 Apr 22.

Investigations of Glucocorticoid Action in GN.
Kuppe C, van Roeyen C, Leuchtle K, Kabgani N, Vogt M, Van Zandvoort M, Smeets B, Floege J, Gröne HJ, Moeller MJ
J Am Soc Nephrol. 2017 May;28(5):1408-1420. doi: 10.1681/ASN.2016010060. Epub 2016 Nov 28.#

Hydrophobic superparamagnetic FePt nanoparticles in hydrophilic poly (N-vinylcaprolactam) microgels: a new multifunctional hybrid system
Wiemer K, Dormbach K, Slabu I, Agrawal G, Schrader F, Caumanns T, Bourone SDM, Mayer J, Steitz J, Simon U, Pich A
J Mater Chem B Mater Biol Med. 2017;5(6): 1284-1292

Bone regeneration using composite non-demineralized xenogenic dentin with beta-tricalcium phosphate in experimental alveolar cleft repair in a rabbit model.
Kamal M, Andersson L, Tolba R, Al-Asfour A, Bartella AK, Gremse F, Rosenhain S, Hölzle F, Kessler P, Lethaus B
J Transl Med. 2017 Dec 23;15(1):263. doi: 10.1186/s12967-017-1369-3.

Advantages of laparoscopic compared to conventional surgery are not related to an innate immune response of peritoneal immune activation: an animal study in rats.
Lingohr P, Dohmen J, Matthaei H, Schwandt T, Stein K, Hong GS, Steitz J, Longerich T, Bölke E, Wehner S, Kalff JC
Langenbecks Arch Surg. 2017;402(4): 625-636

Multi-photon microscopy in cardiovascular research.
Wu Z, Rademakers T, Kiessling F, Vogt M, Westein E, Weber C, Megens RTA, van Zandvoort M
Methods. 2017 Nov 1;130:79-89. doi: 10.1016/j.ymeth.2017.04.013. Epub 2017 Apr 18.

ITIH5 mediates epigenetic reprogramming of breast cancer cells.
Rose M, Kloten V, Noetzel E, Gola L, Ehling J, Heide T, Meurer SK, Gaiko-Shcherbak A, Sechi AS, Huth S, Weiskirchen R, Klaas O, Antonopoulos W, Lin Q, Wagner W, Veeck J, Gremse F, Steitz J, Knüchel R, Dahl E
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Detection and Specifi c Elimination of EGFR(+) Ovarian Cancer Cells Using a Near Infrared Photoimmunotheranostic Approach.
Bauerschlag D, Meinhold-Heerlein I, Maass N, Bleilevens A, Bräutigam K, Al Rawashdeh W, Di Fiore S, Haugg AM, Gremse F, Steitz J, Fischer R, Stickeler E, Barth S, Hussain AF
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Synthetic integrin-binding immune stimulators target cancer cells and prevent tumor formation.
Brehs M, Pötgens AJG, Steitz J, Thewes K, Schwarz J, Conibear AC, Bartneck M, Tacke F, Becker CFW
Sci Rep. 2017 Dec 14;7(1):17592. doi: 10.1038/s41598-017-17627-0.

Cardiac Depression in Pigs after Multiple Trauma - Characterization of Posttraumatic Structural and Functional Alterations.
Kalbitz M, Schwarz S, Weber B, Bosch B, Pressmar J, Hoenes FM, Braun CK, Horst K, Simon TP, Pfeifer R, Störmann P, Hummler H, Gebhard F, Pape HC, Huber-Lang M, Hildebrand F, TREAT Research Group , Auner B, Relja B, Marzi I, Marx G, Haug A, Egerer L, Griensven MV, Tolba R, Reiss K, Uhlig S, Teuben M, Almahmoud K, Kalbas Y, Lüken H, Almahmoud K
Sci Rep. 2017 Dec 19;7(1):17861. doi: 10.1038/s41598-017-18088-1.

Novel synthetic adhesive as an effective alternative to Fibrin based adhesives.
Srinivasan PK, Sperber V, Afi fy M, Tanaka H, Fukushima K, Kögel B, Gremse F, Tolba R World J Hepatol. 2017 Aug 28;9(24):1030-1039. doi: 10.4254/wjh.v9.i24.1030.

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Schleicher P, Scholz M, Kandziora F, Badke A, Brakopp FH, Ekkerlein HKF, Gercek E, Hartensuer R, Hartung P, Jarvers JG, Kobbe P, Matschke S, Morrison R, Müller CW, Pishnamaz M, Reinhold M, Schnake KJ, Schmeiser G, Stein G, Ullrich B, Weiß T, Zimmermann V
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Assessing the Intracellular Integrity of Phosphine-Stabilized Ultrasmall Cytotoxic Gold Nanoparticles Enabled by Fluorescence Labeling.
Broda J, Küster A, Westhues S, Fahrenkamp D, Vogg AT, Steitz J, Mottaghy FM, Müller-Newen G, Simon U
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Efficient bridging of 20 mm rat sciatic nerve lesions with a longitudinally micro-structured collagen scaffold.
Bozkurt A, Boecker A, Tank J, Altinova H, Altinova H, Deumens R, Dabhi C, Tolba R, Weis J, Brook GA, Pallua N, van Neerven SG
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Pre-differentiation of mesenchymal stromal cells in combination with a microstructured nerve guide supports peripheral nerve regeneration in the rat sciatic nerve model.
Boecker AH, van Neerven SG, Scheffel J, Tank J, Altinova H, Seidensticker K, Deumens R, Tolba R, Weis J, Brook GA, Pallua N, Bozkurt A
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In Vivo Evaluation of Customized Aortic Repair Using a Novel Survival Model.
Doorschodt BM, Brom HL, de Vries AC, Meers C, Jacobs MJ
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Protective Effects of Adenosine Receptor Agonist in a Cirrhotic Liver Resection Model.
Iskandarov E, Kadaba Srinivasan P, Xin W, Bleilevens C, Afi fy M, Hamza A, Wei L, Hata K, Agayev B, Tolba R
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Sonoporation enhances liposome accumulation and penetration in tumors with low EPR.
Theek B, Baues M, Ojha T, Möckel D, Veettil SK, Steitz J, van Bloois L, Storm G, Kiessling F, Lammers T
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Severity assessment in rabbits after partial hepatectomy: Part II.
Drude N, Pawlowsky K, Tanaka H, Fukushima K, Kögel B, Tolba RH.
Lab Anim. 2016 Dec;50(6):468-475.

Recommendation for severity assessment following liver resection and liver transplantation in rats: Part I.
Kanzler S, Rix A, Czigany Z, Tanaka H, Fukushima K, Kögel B, Pawlowsky K, Tolba RH.
Lab Anim. 2016 Dec;50(6):459-467.

Cyclooxygenase Inhibitors as a New Therapeutic Strategy in Small Bowel Transplantation.
Schildberg FA, Liu B, Afi fy M, Steitz J, Paschenda P, Schäfer N, Kalff JC, Minor T, Tolba RH.
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IKB kinaseα/β control biliary homeostasis and hepatocarcinogenesis in mice by phosphorylating the cell-death mediator receptor-interacting protein kinase 1.
Koppe C, Verheugd P, Gautheron J, Reisinger F, Kreggenwinkel K, Roderburg C, Quagliata L, Terracciano L, Gassler N, Tolba RH, Boege Y, Weber A, Karin M, Luedde M, Neumann UP, Weiskirchen R, Tacke F, Vucur M, Trautwein C, Lüscher B, Preisinger C, Heikenwalder M, Luedde T.
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Optimal Timing for Venous Systemic Oxygen Persuffl ation Supplemented with Nitric Oxide Gas in Cold-Stored, Warm Ischemia-Damaged Experimental Liver Grafts.
Porschen A, Kadaba Srinivasan P, Iwasaki J, Afi fy M, Tolba RH.
Eur Surg Res. 2016;57(1-2):100-10. doi: 10.1159/000445682. Epub 2016 Jun 8.

Comparison of Aerobic Preservation by Venous Systemic Oxygen Persuffl ation or Oxygenated Machine Perfusion of Warm-Ischemia-Damaged Porcine Kidneys.
Kalenski J, Mancina E, Paschenda P, Beckers C, Bleilevens C, Tóthová Ľ, Boor P, Gross D, Tolba RH, Doorschodt BM.
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Potential in two types of collagen scaffolds for urological tissue engineering applications - Are there differences in growth behaviour of juvenile and adult vesical cells?
Leonhäuser D, Vogt M, Tolba RH, Grosse JO.
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Bone tissue engineering using polyetherketoneketone scaffolds combined with autologous mesenchymal stem cells in a sheep calvarial defect model.
Adamzyk C, Kachel P, Hoss M, Gremse F, Modabber A, Hölzle F, Tolba R, Neuss S, Lethaus B
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Selective renal blood perfusion induces renal tubules injury in a porcine model.
Kalder J, Kokozidou M, Keschenau P, Tamm M, Greiner A, Koeppel TA,Tolba R, Jacobs MJ
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Extracorporeal circulation increases proliferation in the intestinal mucosa in a large animal model.
Keschenau PR, Ribbe S, Tamm M, Hanssen SJ, Tolba R, Jacobs MJ, Kalder J
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Ligand-lipid and ligand-core affi nity control the interaction of gold nanoparticles with artifi cial lipid bilayers and cell membranes.
Broda J, Setzler J, Leifert A, Steitz J, Benz R, Simon U, Wenzel W
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Characterization of blunt chest trauma in a long-term porcine model of severe multiple trauma.
Horst K, Simon TP, Pfeifer R, Teuben M, Almahmoud K, Zhi Q, Santos SA, Wembers CC, Leonhardt S, Heussen N, Störmann P, Auner B, Relja B, Marzi I, Haug AT, van Griensven M, Kalbitz M, Huber-Lang M, Tolba R, Reiss LK, Uhlig S, Marx G, Pape HC, Hildebrand F
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Memory impairment is associated with the loss of regular oestrous cycle and plasma oestradiol levels in an activity-based anorexia animal model.
Paulukat L, Frintrop L, Liesbrock J, Heussen N, Johann S, Exner C, Martien KJ, Tolba R, Neulen J, Konrad
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Retrieval of migrated coils with stent retrievers: an animal study.
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Oxygen Insuffl ation in University of Wisconsin Solution Ameliorates Reperfusion Injury in Small Bowel after Cold Storage and Reperfusion.
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Improved preservation of warm ischemia-damaged porcine kidneys after cold storage in Ecosol, a novel preservation solution.
Kalenski J, Mancina E, Paschenda P, Beckers C, Bleilevens C, Tóthová Ľ, Boor P, Doorschodt BM, Tolba RH.
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Long term intravital multiphoton microscopy imaging of immune cells in healthy and diseased liver using CXCR6.Gfp reporter mice.
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Induction of experimental obstructive cholestasis in mice.
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Standard operating procedures in experimental liver research: time to achieve uniformity.
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Bile duct ligation in mice: induction of infl ammatory liver injury and fi brosis by obstructive cholestasis.
Tag CG, Sauer-Lehnen S, Weiskirchen S, Borkham-Kamphorst E, Tolba RH, Tacke F, Weiskirchen R.
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Telemetric monitoring of bladder function in female Göttingen minipigs.
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Micturition in Göttingen minipigs: fi rst reference in vivo data for urological research and review of literature.
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Determination of the preferred conditions for the isolated perfusion of porcine kidneys.
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Insular infarct size but not levosimendan infl uenced myocardial injury triggered by cerebral ischemia in rats.
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Angptl4 is upregulated under infl ammatory conditions in the bone marrow of mice, expands myeloid progenitors, and accelerates reconstitution of platelets after myelosuppressive therapy.
Schumacher A, Denecke B, Braunschweig T, Stahlschmidt J, Ziegler S, Brandenburg LO, Stope MB,
Martincuks A, Vogt M, Görtz D, Camporeale A, Poli V, Müller-Newen G, Brümmendorf TH, Ziegler P
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Fatty acid synthase overexpression: target for therapy and reversal of chemoresistance in ovarian cancer.
Bauerschlag DO, Maass N, Leonhardt P, Verburg FA, Pecks U, Zeppernick F, Morgenroth A, Mottaghy
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Microcirculatory perfusion shift in the gut wall layers induced by extracorporeal circulation.
Kalder J, Ajah D, Keschenau P, Kennes LN, Tolba R, Kokozidou M, Jacobs MJ, Koeppel TA
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Development of an adenovirus-based respiratory syncytial virus vaccine: preclinical evaluation of effi cacy, immunogenicity, and enhanced disease in a cotton rat model.
Kim E, Okada K, Beeler JA, Crim RL, Steitz J, Piedra PA, Gilbert BE, Gambotto A
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Partial hepatectomy in mice.
Nevzorova YA, Tolba R, Trautwein C, Liedtke C
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Diethylnitrosamine (DEN)-induced carcinogenic liver injury in mice.
Tolba R, Kraus T, Liedtke C, Schwarz M, Weiskirchen R
Lab Anim. 2015 Apr;49(1 Suppl):59-69. doi: 10.1177/0023677215570086.

Recombinant Factor VIIa Reduces Bleeding after Blunt Liver Injury in a Pig Model of Dilutional Coagulopathy under Severe Hypothermia.
Spronk HM, Braunschweig T, Rossaint R, Wüst DC, van Oerle R, Lauritzen B, Tolba R, Grottke O
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