Fetuin

Fetuine sind Serumproteine, die in der Leber gemacht werden und im Blut zirkulieren.

Humanes alpha2-HS-Glycoprotein (genetisches Symbol AHSG) ist synonym bekannt als a2-HS, A2HS, AHS, HSGA und Fetuin-A. Der Name »Fetuin« spiegelt die Tatsache wieder, dass die höchste Serumkonzentration des Proteins während der Fötalperiode erreicht wird. Fetuin-A ist in einer Kopie im Genom vorhanden. Kürzlich wurde im Mensch-, Ratten- und Mausgenom das eng verwandte Fetuin-B entdeckt. Wie Fetuin-A wird Fetuin-B überwiegend von der Leber sezerniert, aber auch von einer Reihe weiterer, meist epithelialer, sekretorischer Organe. Fetuine gibt es in allen bisher untersuchten Wirbeltier-Genomen.

Ein kurzer Text für Fachleute und solche, die es werden wollen: Fetuine sind Glykoproteine mit ca. 350 Aminosäuren, 2-3 N-glykosidisch und 2-3 O-glykosidisch verknüpften Kohlenhydratketten (grüne Symbole). Das apparente Molekulargewicht beträgt ca. 55 kDa auf reduzierenden SDS-Gelen. Fetuine sind kompakt gefaltete, globuläre Proteine mit drei Faltungsdomänen D1-D3. Die beiden aminoterminalen Domänen sind Cystatin-ähnlich, sowohl hinsichtlich ihrer Sequenz als auch der Disulfidbrücken (gelbe Verbindungslinien). Daher zählen  Fetuin-A (AHSG) und Fetuin-B (FETB) wie die strukturverwandten Proteine Histidin-reiches Glykoprotein (HRG) und die Kininogene (KNG) zur Cystatin-Superfamilie von Proteinen. Fetuine tragen Bindungsstellen für Calciumapatit, TGF-beta. Über ihre Kohlenhydratseitenketten binden sie Lektine. Die Abbildung zeigt humanes Fetuin-A.

Fetuin in Wikipedia

Fetuin-B

Fetuin-B, Fetuin-A/alpha-2-Heremans Schmid-Glykoprotein (AHSG), Kininogen (KNG) und Histidin-reiches Glykoprotein (HRG) gehören zur Cystatin Superfamilie der Cystein Proteinase Inhibitoren. Diese so genannten Typ 3 Cystatine  sind Blutplasmaproteine, die von der Leber konstitutiv hergestellt und sekretiert werden. Sie werden jeweils durch ein einzelnes Gen kodiert und haben eine charakteristische und konservierte Struktur: es sind Glykoproteine mit mindestens zwei aminoterminalen Cystatin-ähnlichen Domänen und Disulfidbrücken in distinkten Abständen (Abb.1).

Um die Rolle von Fetuin-B in vivo zu untersuchen, wurden Fetuin-B defiziente (Fetub-/-) Mäuse erzeugt. 2013 konnten wir zeigen, dass die Abwesenheit von Fetuin-B zu einer vorzeitigen Härtung der Zona Pellucida (Extrazellulärmarix, die die Eizelle umgibt), und somit zu Infertilität, führt (Dietzel et al., 2013). In Wildtyp Mäusen sorgt Fetuin-B als potenter Inhibitor der Proteinase Ovastacin dafür, dass die Zona Pellucida nicht vor der Befruchtung härtet (Abb. 2). Die Zona Pellucida bleibt so für Spermien durchlässig und die Befruchtungsfähigkeit der Eizelle erhalten. Nach der Befruchtung schneidet Ovastacin eines der Zona Pellucida Proteine proteolytisch, so dass die definitive Härtung der Zona Pellucida erfolgt. Durch sie wird die Bindung der Spermien an die Zona Pellucida, die Penetration in die Eizelle verhindert und der Präimplantationsembryo gleichzeitig geschützt.

Eine vorzeitige Härtung der Zona Pellucida ist eine häufig auftretende Komplikation in der assistierten Reproduktion und führt zu vermindertem Befruchtungsraten. Um die Wirkung von Fetuin-B auf die in vitro Fertilization (IVF) zu untersuchen, haben wir rekombinantes Fetuin-B hergestellt und konnten zeigen, dass die Befruchtungsrate von murinen Eizellen durch Fetuin-B Supplememtation stieg (Dietzel et al., 2017).

Unsere Forschung mithilfe des Mausmodells und die Sequenzhomologie zwischen Maus und Mensch (61%) deutete darauf hin, dass Fetuin-B auch im Menschen eine wichtige Rolle in der idiopatischen (ungeklärten) Infertiliät spielen könnte. Infertilität ist eine Krankheit, die die unterschiedlichsten Ursachen haben kann. Bei etwa 15% der Paare führt sie dazu, dass der Kinderwusch unerfüllt bleibt. Erste Untersuchungen zeigten, dass Fetuin-B in Zusammenhang mit Fertilität stehen könnte. Denn im Vorfeld einer erfolgreichen IVF stieg die Fetuin-B Serumkonzentration an, während sie bei erfolglosen Versuchen konstant blieb (Fleohr et al., 2017). Daher glauben wir, dass die Fetuin-B Serumkonzentration nützlich sein könnte um die Befruchtungswahrscheinlichkeit einer IVF abzuschätzen. So könnte eine fundierte Entscheidung darüber getroffen werden, ob die Eizellen mittels IVF oder intracytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) befruchtet werden sollten. Bei der ICSI wird die Zona Pellucida als Barriere artifiziell überwunden.

Ebenso bedeutend wie die Kenntnis über die genauen Mechnismen der Befruchtung ist in der humanen Reproduktionsbiologie die Entwicklung von kontrazeptiven Strategien. Durch die Erzeugung von Fetuin-B defizienten Mäusen mit zusätzlicher Ovastacin Defizienz (Fetub-/-, Astl-/-) konnten wir nachweisen, dass die Proteinase Ovastacin ein primäres molekulares Target des Inhibitors Fetuin-B ist (Floehr et al., 2017). Die Wiederherstellung der Fertilität unterstreicht die bedeutende Rolle von Fetuin-B in der Befruchtung und macht Fetuin-B somit zu einem möglichen kontrazeptiven Target.

Literaturhinweise

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