Division of Stem Cell Biology and Cellular Engineering

Forschungsschwerpunkt

Unsere Forschung befasst sich mit molekularen Mechanismen die humane Stammzellen regulieren. Wir arbeiten dabei vor allem mit hämatopoetischen, mesenchymalen und induzierten pluripotenten Stammzellen. Epigenetische Veränderungen, die während der Zelldifferenzierung auftreten, werden charakterisiert und wir untersuchen wie das Schicksal einer Zelle durch externe Stimuli reguliert wird. Besonderes interessieren uns folgende Aspekte:

Mesenchymale Stammzellen sind Vorläuferzellen für Osteozyten, Chondrozyten und Adipozyten. Diese Zellen werden derzeit in diversen klinischen Studien für die Züchtung von Geweben getestet. Wir arbeiten an der Optimierung von Kulturbedingungen und an molekularen Markern für die Qualitätskontrolle von mesenchymalen Stammzellen. Alternativ können diese Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet werden, was eine Standardisierung der Zellpräparation ermöglicht.

Mesenchymale Stammzellen differenziert zu A) Chondrozyten, (B) Adipozyten und (C) Osteozyten (Franzen et al., 2017). Maßstabsbalken: 100 µm.

Es ist faszinierend, dass selbst individuelle Zellen mechanische Stimuli erkennen und auf diese reagieren. In Kooperation mit verschiedenen Instituten für Materialforschung untersuchen wir wie Biomaterialien, Oberflächentopographie und Elastizität das Wachstum und die Differenzierung von Stammzellen beeinflussen. Wir wollen verstehen wie Zell-Material- und Zell-Zell-Interaktionen die Selbstorganisation, Pluripotenz und die Spezifizierung von Zellen in Kultur beeinflussen.

(A) Generierung von Nanostrukturen mit einem Laserstrahl. (B) Induzierte pluripotente Stammzellen wachsen entlang der Nanostrukturen (Abagnale et al., 2017).

Das Altern eines Organismus sowie die replikative Seneszenz während der Kulturexpansion von Stammzellen ist mit verschiedenen funktionalen und molekularen Veränderungen verbunden. Methylierungen an Cytosinen in der DNA können genutzt werden, um das zelluläre Alter zuverlässig zu bestimmen. Wir wollen die molekularen Mechanismen und die funktionale Bedeutung dieser „epigenetischen Uhr" besser verstehen.

(A) Vorhergesagtes Spenderalter der Blutproben anhand von DNA Methylierungsmustern. Die Vorhersagen korrelieren gut mit dem chronologischen Alter (Lin et al., 2016). (B) Mesenchymale Stammzellen früher Passagen zeigen mehr und längere Telomere als jene späterer Passagen (Hänzelmann et al., 2015).

Hämatopoetische Stammzellen werden seit mehr als 50 Jahren erfolgreich transplantiert. Wir untersuchen nun welchen Einfluss die Kulturexpansion und das hämatopoetisches „Engraftment" auf die epigenetischen Eigenschaften der Zellen hat. Außerdem differenzieren wir induzierte pluripotente Stammzellen zu hämatopoetischen Zellen, welche für die Modellierung von Krankheiten genutzt werden können und analysieren die Relevanz von bestimmten Genen und Spleißvarianten (z.B. mit CRISPR-Cas9n Technologie).

(A) Kulturexpansion von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (CD34+ Zellen, HSCs) auf Kunststoff oder mesenchymalen Stromazellen (MSCs). (B) HSCs behalten einen Stammzell-ähnlichen Phänotyp für eine höhere Anzahl von Zellteilungen, wenn sie zusammen mit MSCs kultiviert werden. (übernommen von Weidner et al., 2013).

Zellen, die Krebs auslösen, stammen oft von Stamm- und Vorläuferzellen ab. Wir untersuchen wie dieser Prozess mit bestimmen epigenetischen Veränderungen zusammenhängt – vor allem bei verschieden Formen der Leukämie. Außerdem untersuchen wir die epigenetischen Charakteristiken von nicht malignen Krebs-assoziierten Fibroblasten, welche eine wichtige Rolle bei der Tumorentwicklung spielen.

(A) Knochenmarkausstrich eines Leukämie-Patienten. (B) Akute myeloische Leukämie-Patienten können anhand des DNAm-Levels an einem einzigen CpG-Dinukleotid stratifiziert werden (Božić et al., 2015).

Die zelluläre Differenzierung wird durch epigenetische Veränderungen bestimmt – daher sind epigenetische Muster hervorragend für die Charakterisierung von Zellen geeignet. Wir haben DNA-Methylierungssignaturen entwickelt um Zellpopulationen zu definieren, z.B. pluripotente Zellen (Epi-Pluri-Score), mesenchymale Stromazellen (Epi-MSC-Score), Blutbild (Epi-Blood-Count) oder prognostische Biomarker bei verschiedenen Krankheiten. Wir bieten diese Analysen außerdem als Dienstleistung bei dem Spin-Off-Unternehmen Cygenia an (www.cygenia.com).

(A) Das Potential von iPSCs kann durch den Epi-Pluri-Score validiert werden (Lenz et al., 2015). (B) Die Zusammensetzung der Blutzellen kann auf der Basis von DNA-Methylierungen an 6 CpG-Dinukleotiden abgeschätzt werden  (Frobel et al., 2017).