Projekte

Dieser Antrag befasst sich mit der Entwicklung bioaktiver, selbstregulierender, nicht thrombogener Membranmodifikation für extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die mangelnde Hämokompatibilität bestehender ECMO-Membranen und die Notwendigkeit zur Antikoagulation beim Patienten führen zu ernsten und potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen. Um diese Herausforderung zu bewältigen, folgen wir einer bis dato unerforschten, vollständig wasserbasierten Strategie zur Oberflächenmodifikation von Membranen. Die Oberfläche der Membran wird dabei so entwickelt, dass diese sowohl passiv die Thrombenbildung verhindert, als auch die zulaufseitig gebildeten Thromben von der Membran abbaut. Hierarchische antifouling Polymerbürsten werden auf eine Poly(4-methyl penten)-Membran aufpolymerisiert. Die Unterbindung der Proteinadsorption auf der Membran verhindert (i) die Adhäsion von Thrombozyten, (ii) die Kontaktaktivierung der Koagulationskaskade, (iii) die Aktivierung des Komplements (vermittelt durch Antikörper und die Adsorption von Komplement C3) und (iv) die Aktivierung des Kinin-Kallikrein-Systems. Folglich ergibt sich eine Membran mit nicht-thrombogenen und nicht-phlogistischen Eigenschaften. Das Membrandesign imitiert ein fibrinolytisches System. Dazu wird ein rekombinanter, gewebespezifischer Plasminogenaktivator auf den Polymerbürsten immobilisiert. Gleichzeitig bindet t PA Fibringerinnsel und Plasminogen, welches in Plasmin umgewandelt wird. Letzteres wird die Gerinnsel auf der Oberfläche abbauen. Die Anbindung von t PA auf der Oberfläche resultiert in einen synergetischen Mechanismus, der die Fibrinolyse auf der Membran verstärkt. Die Hämokompatibilität der Membran sowie die Entstehung von Entzündungen wird sowohl ex vivo als auch in vivo anhand eines porkinen Modells untersucht. Die Leistungsdauer der Membran soll durch die Implantation eines Membranstücks in die Arteria Carotis Communis eines Schweins ermittelt werden.

Projektverantwortliche

PD Dr. med. Oliver Grottke
Cesar Rodriguez-Emmenegger

Assoziierte Wissenschaftler

Ziel des SPP 2014 ist es, die Forschung, die zur Entwicklung eines langfristig implantierbaren Lungenunterstützungssystems führen soll, zu unterstützen. Die Kanülierung von Lungenunterstützungssystemen (ECLA) ist bisher eine Quelle für unerwünschte Komplikationen wie Rezirkulation durch Fehlpositionierung der Kanüle, Ischämie der abgewandten Körperteile, und die Bildung von (Mikro- ) Thromben an der Kanülenspitze aufgrund von unphysiologischen Strömungsbedingungen. Diese Komplikationen können zu einer ineffektiven, möglicherweise schädigenden Behandlung des Bluts und zu einer Verringerung der Einsatzzeit des ECLA-Systems aufgrund von Thrombusbildung und Ablagerungen führen. Letzteres erfordert einen häufigeren Austausch der ECLA-Systemkomponenten, der für den Patienten das Behandlungsrisiko erhöht. Daher ist ein neuer systematischer Ansatz, um das ECLA-System mit dem Patienten zu verbinden, notwendig, welcher die beschriebenen Komplikationen adressiert und damit einen wichtigen Schritt hin zu einer langfristig stabilen und implantierbaren künstlichen Lunge darstellt. Das vorliegende Projekt zielt auf eine Alternative zu herkömmlich verwendeten Kanülen ab, wie z. B. hämodynamisch optimierte Gefäßprothesen, die direkt mit den Blutgefäßen verbunden werden. Die Absicht ist es, einerseits für einen zuverlässigen Blutfluss in den extrakorporalen Kreislauf ohne (Mikro-) Thrombenbildung und / oder Ansaugen der Kanülenspitze an der Gefäßwand zu sorgen und andererseits eine Rückgabe des oxygenierten Blutes sicherzustellen, welche eine geringe Scherrate an der Gefäßwand verursacht, eine gute Durchmischung mit dem natürlichen Blutfluss bietet und keine Rezirkulation zur Entnahmestelle verursacht. Um dieses Ziel zu erreichen, muss der minimale und maximale Bedarf des extrakorporalen Blutflusses, der für Therapiekonzepte für verschiedene Arten von Lungenerkrankungen benötigt wird (reine CO2-Elimination oder kombinierte Oxygenierung und CO2-Elimination bei venovenöser ECLA), ermittelt werden. Geeignete Blutgefäße werden mit der Unterstützung bildgebenden Verfahren identifiziert werden und die optimale Form der Gefäßprothese und die optimale Positionierung werden hinsichtlich Winkel der Anströmung, Durchmischung, Scherbelastung und räumlicher Position relativ zu anderen anatomischen Strukturen mittels numerischer Simulation und Methoden der Strömungssichtbarmachung untersucht werden. Basierend auf diesen Daten werden neuartige Gefäßprothesen-Designs erforscht und in vitro getestet werden. Schließlich werden diese In-vitro-Testergebnisse in einer akuten Tierversuchsreihe validiert werden. Weitere In-vivo-Tests im Rahmen einer chronischen Tierversuchsstudie sind für eine zweite Förderperiode geplant. Geplante Projektdauer: 36 Monate, gefolgt von einer Folgebeantragung für weitere 36 Monate.

Projektverantwortliche

Prof. Dr. Thomas Schmitz-Rode
Priv.-Doz. Dr.-Ing. Jutta Arens
Priv.-Doz. Dr. Rüdger Kopp

Assoziierte Wissenschaftler

Extrakorporale Lungenunterstützung (ECLA) ist eine lebensrettende Maßnahme für Patienten die an akutem Lungenversagen leiden. Ungeachtet zahlreicher Neuerungen aktueller ECLA Systeme (z.B. antikoagulatorische Beschichtungen, reduzierte Scherkräfte, Miniaturisierung), ist diese Technologie immer noch sehr anfällig für zahlreiche Komplikationen. Blutgerinnselbildung auf den Membranen ist nach wie vor das kritischste Ereignis in der Klinik. Zur Implementierung einer künstlichen Lungenunterstützungstechnologie werden neue Konzepte benötigt, im Hinblick auf Langzeit Hämokompatibilität und Implantierbarkeit. Im Rahmen des SPP 2014 soll das Projekt die microfluidic cell sorting technology als fundamental neue Strategie in der künstlichen Lungenunterstützung (ALA) untersuchen. In Vorversuchen wurde bereits ein Zellsortierungssystem entwickelt, das die Thrombozytenzahl in dem zu oxygenierenden Blut um bis zu 73% reduziert. In diesem dreistufigen Projekt soll dieses erste Zellsortierungssystem zu einem platelet-bypass for ALA systems welches die Thrombozytenzahl im Oxygenator reduziert und nach Oxygenierung dem Blut wieder zuführt, weiterentwickelt werden (A). Daraus resultieren eine Reduktion der Gerinnungs- sowie Entzündungsaktivierung und schließlich eine verminderte Blutgerinnselbildung auf den Membranen. Der Einfluss diese neuen Systems auf die Gerinnungsaktivierung, sowie den Gastransfer im Oxygenator sollen in vitro (Mock Loop) (B) und in vivo in einem Maus-ECLA Model überprüft werden (C).

Projektverantwortliche

Prof. Dr. Rolf Rossaint
PD Dr. Jan Rossaint
Prof. Dr.-Ing. Matthias Wessling

Assoziierte Wissenschaftler

Die extrakorporale Membranoxygenierung stellt einen erheblichen technologischen Fortschritt bezüglich der Behandlung von akuten und chronischen Lungenerkrankungen dar. Sie wird heutzutage routinemäßig als lebensrettende Maßnahme für Patienten mit akutem Lungenversagen oder als Überbrückung bis zur Lungentransplantation eingesetzt. Auch mit deutlich verbessertem Gasaustausch sowie verbesserter Blutverträglichkeit gibt es zwar Einsatzmöglichkeiten bis zu einigen Tagen, aber bis heute ist noch keine langfristige Lösung greifbar. Dadurch ist der langfristige Einsatz einer implantierbaren künstlichen Lunge zum gegenwärtigen Stand der Technik nicht möglich. Hierbei spielt die Fremdkörperreaktion auf Membranen und Schläuche eine große Rolle, da diese durch z.B. Aktivierung des Gerinnungs- und Komplementsystems zum Oxygenatorversagen beiträgt. Die zugrundeliegende Ursache konnte teilweise auf den sogenannten Vroman-Effekt zurückgeführt werden, bei dem Plasmaproteine sich innerhalb kürzester Zeit auf die Fremdoberflächen ablagern, wobei die Zusammensetzung der Proteine und ihre Konformation sich über die Zeit ändern. Im Idealfall sollten die adsorbierten Proteine eine Neointima-ähnliche Schicht bilden, die als körpereigen erkannt wird und somit unerwünschte Reaktionen minimiert. Bislang ist eine solche Neointima-ähnliche Proteinschicht nicht etabliert. Im geplanten Projekt soll daher der zeitabhängige thrombogene und inflammatorische Signalweg anhand von Oxygenator-Modellen (mit unterschiedlichen Beschichtungen) mit Blut von gesunden Spendern untersucht werden, wobei die sensitive Proteinanalyse (Progenesis LC-MS) verwendet wird. Ebenso werden Oxygenatoren nach Gebrauch am Patienten der gleichen Proteinanalyse unterzogen. Eine anschließende vergleichende Analyse zwischen den Ergebnissen der beiden Versuche soll zusätzliche Erkenntnisse der thrombogenen Einflüsse liefern (z.B. Komorbiditäten der Patienten). Die Erfahrungen aus dieser Grundlagenforschung sollen im Anschluss dazu verwendet werden, die ideale Oxygenator-Oberfläche für eine Langzeitoxygenierung herstellen zu können.

Projektverantwortliche

Dr. Sandra Stoppelkamp, Ph.D.
Prof. Dr. Christian Schlensak
Prof. Dr. Hans Peter Wendel

Assoziierte Wissenschaftler

Final lungenerkrankte Patienten stellen ein extrem empfindliches Patientengut dar. Ein zentraler Anschluss einer künstlichen Lunge (KL) muss insofern minimal traumatisierend möglich sein und stellt wahrscheinlich eine Achillesferse für einen klinischen Erfolg dar. Darüber hinaus erscheint eine fast uneingeschränkte Mobilität mit künstlicher Lunge absolut erforderlich. In diesem Projekt soll eine minimal invasive bis interventionelle zentrale Anschlussmöglichkeit einer KL systematisch untersucht und vor allem weiterentwickelt werden. Offene Fragen: Bisher wird eine Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) über eine einfache Kanülierung am Herzen nach Sternotomie oder über periphere Gefäße vorgenommen. Hinsichtlich eines zentralen ECMO Anschlusses sind bisher lediglich vereinzelt weniger invasive Verfahren beschrieben worden. Völlig offen ist jedoch, welche Perfusionsrouten für einen möglichen KL Anschluss einerseits leistungsfähig genug und andererseits minimal invasiv realisiert werden können. Insbesondere fehlen derzeit für diese Zwecke speziell entwickelte medizintechnische Ansätze. Projektplan: Insgesamt gliedert sich das vorgesehene Projekt in 3 aufeinander aufbauende Abschnitte. In jedem dieser Abschnitte wird ein Anschluss eines (später eine mögliche Form einer KL enthaltenden) Kreislaufs an alle denkbaren herz- und herznahen Anschlussorte untersucht. Es erfolgt einerseits eine chirurgisch technische Evaluation als auch eine hämodynamische Charakterisierung sowohl der chirurgischen Technik als auch vor allem des resultierenden Kreislaufs. Am Ende eines jeden Abschnitts werden die im Labor bzw. der Simulation gewonnenen Erkenntnisse dann tierexperimentell überprüft. In einem ersten Abschnitt (I: MIC Chirurgie) werden derzeit verfügbare minimal invasive/endoskopische Verfahren untersucht. Dieser Abschnitt dient auch der Definition des technischen Anforderungskatalogs im nächsten Abschnitt. In diesem (II: MIC Chirurgie assisted) kommen dann neu entwickelte Verfahren zum Einsatz: wesentliche Techniken hierbei stellen (teilweise) neuartige Klammernahtgeräte, Stentdesign oder gänzlich andere Konnektionsverfahren sowie Gewebeklebung dar. Diese Verfahren assistieren in diesem Abschnitt eine minimal invasive Chirurgie. Dagegen werden im letzten Projektabschnitt (III: Endovaskuläre Chirurgie) Verfahren entwickelt, die einen initial endovaskulären/interventionellen Ansatz verfolgen und durch eine endoskopische Chirurgie lediglich unterstützt werden. Hierbei wird auf Bildgebungsmodalitäten zurückgegriffen, welche am UKA auch großtierexperimentell verfügbar sind. Darüber hinaus wird in den tierexperimentellen Abschnitten II und III eine routinemäßige Bildgebung mittels CT/MR durchgeführt, um Fragen nach der Leistungsfähigkeit und Flusseigenschaften beantworten zu können. Diese anatomischen bzw. Bildgebungsdaten lassen sich im Weiteren dann ebenfalls als Grundlage zu verschiedenen Simulationen verwenden.

Projektverantwortliche

Prof. Dr. Jan Spillner
Prof. Dr.-Ing. Ulrich Steinseifer
Dr. Andreas Goetzenich
Prof. Dr. Tim Kaufmann

Assoziierte Wissenschaftler

Derzeit werden verschiedene Strategien zur Funktionalisierung synthetischer Gasaustauschmembranen angewandt, um Proteinablagerungen und Thrombusbildung zu vermeiden und damit die Funktionsfähigkeit von Lungenunterstützungssystemen zeitlich auszudehnen. Durch chemische Modifikation oder Beschichtung mit biologischen Substanzen wie z.B. Heparin soll die Antithrombogenizität verbessert werden. Obwohl solche Ansätze die Hemokompatibilität der Membranoberflächen zu einem gewissen Grad verbessern, erlauben sie dennoch bisher keine Langzeit-Nutzung der Gasaustauschmembranen. Im Gegensatz dazu könnte eine stabile Endothelialisierung der Oberflächen, die direkten Blutkontakt haben, tatsächlich eine natürliche nicht-thrombogene Oberfäche erzeugen. Hierdurch könnte eine dauerhafte Anwendung von implantierbaren Membranoxygenatoren ohne Thrombusbildung ermöglicht werden. Während erste Studien zur Endothelialisierung von Gasaustauschmembranen vielversprechende Ergebnisse lieferten, wurde bisher keine Endothelzell (EC) - Quelle identifiziert, die für klinische Anwendungen geeignet ist. Zur Besiedlung eines typischen Membranoxygenators mit einer Membranoberfläche von 1,3 bis 4 qm wird eine genetisch stabile Zellquelle mit hoher Expansionsrate benötigt, die darüber hinaus alle funktionellen Eigenschaften von ECs in einer natürlichen Endothelschicht zeigen sollte. Bisherige Entwicklungen haben diese Anforderungen bisher nicht berücksichtigt, ebenso wenig wie existierende Befunde häufiger chromosomaler Abnormalitäten in kultivierten primären ECs. Aufgrund der unzureichenden Expandierbarkeit primärer adulter ECs (z.B. aus der Vena Saphena), wurden in den meisten experimentellen Studien ECs isoliert aus Nabelschnurblut oder Nabelschnurvene verwendet. Basierend auf unseren bisherigen Ergebnissen gehen wir davon aus, dass EC-abgeleitet aus Patienten-spezifischen iPS Zellen die geeignetste Zellquelle für die Endothelialisierung von Membranoxygenatoren darstellen. Im hier dargestellten Projekt soll eine systematische Untersuchung verschiedener EC Quellen (Late Outgrowth ECs aus Nabelschnurblut und adultem peripherem Blut, ECs aus der Nabelschur und adulter Vena Saphena, mikrovaskuläre ECs aus Fettgewebe sowie iPS abgeleitete ECs) bezüglich Expandierbarkeit, genetischer Stabilität sowie Funktionalität durchgeführt werden. Insbesondere sollen Seneszenz-basierte Änderungen von Zellfunktion und Zytokinfreisetzung nach ausgedehnter Expansion, welche zur Generierung der benötigten Zellmengen (1 bis 2 Milliarden ECs pro Gerät) notwendig sind, untersucht werden. Dieses Projekt wird damit entscheidend zur klinischen Translation von biofunktionalisierten Membranoxygenatoren und weiteren EC-basierten Zelltherapien beitragen.

Projektverantwortliche

Prof. Dr. Ulrich Martin, Ph.D.

Assoziierte Wissenschaftler

Unser Forschungsschwerpunkt liegt in der Entwicklung einer implantierbaren Lunge, die als Alternative zur Lungentransplantation angewandt werden soll. Durch unsere Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass hierfür unser biohybrider Ansatz sehr erfolgversprechend ist. So führt die Endothelialisierung der artifiziellen Gasaustauschmembranen (GAM) zu einer verbesserten Hämokompatibilität, die für den biohybriden Langzeiteinsatz unverzichtbar ist. Zwar wäre die Verwendung autologer Endothelzellen (EC) hierfür am besten geeignet, ist jedoch aufgrund einer Vielzahl von Aspekten unrealistisch. Unter Anwendung der sogenannten RNA-Interferenz Technology haben wir universell einsetzbare allogene HLA Klasse I gesilencte ECs generieren können, die bei ersten in-vitro Analysen keine zelluläre oder humorale Immunreaktion initiieren und grundsätzlich das Potential der verbesserten Hämokompatibilität zeigen. Obwohl dies einen ersten signifikanten translationalen Schritt Richtung klinischer Anwendung der Biohybridlunge darstellt, müssen zuvor entscheidende Fragen hinsichtlich des dauerhaften Einsatzes, insbesondere möglicher immunologischer und thrombogener Effekte, in-vivo analysiert werden. Insbesondere werden hierfür GAM Beschichtungen und Besiedlungsprotokolle optimiert, um die dauerhafte, flussstabile Endothelialisierung der GAM und somit die langlebige Anwendung der Biohybridlunge sicherzustellen. Zudem wird die gentechnische Modifikation der allogenen ECs weiterentwickelt, indem sowohl MHC Klasse I als auch Klasse II gesilenct wird, um die möglichen Abstoßungen der ECs zu verhindern. Hierfür wird ein lentiviraler Vektor verwendet, der sogenannte Doxycyclin-induzierbare RNAi Kassetten, kodierend für shRNA spezifisches beta2-microglobulin oder Klasse II Transactivator, liefert, um so die MHC Klasse I und II zu silencen. Durch die Anwendung sicherer lentiviraler Vektoren und des konditionellen, Doxycyclin-abhängigen Silencings werden den sicherheitsrelevanten Aspekten hinsichtlich der Anwendung gentechnischer ECs Sorge getragen. Diese gesilencten ECs werden bezüglich ihres Potentials der sufficienten Endothelialsierung der GAM zur Entwicklung einer Biohybridlunge im Rahmen erster in-vivo Versuche im Klein- und Großtiermodell analysiert. Hierfür werden MHC I, bzw, MHC Klasse II gesilencte Ratten-, Schweine und Schaf-ECs generiert und auf ihre immunologischen, als auch klinisch relevanten Aspekte hin untersucht. Die erfolgreiche Umsetzung dieses Projektes wird entscheidende Informationen liefern, die den Weg für eine zeitnahe klinische Anwendung der Biohybridlunge als Alternative zur Lungentransplantation ebnen.

Projektverantwortliche

PD Dr. Constanca Figueiredo
Dr. Bettina Wiegmann

Assoziierte Wissenschaftler

Dieses Projekt hat zum Ziel, die Wechselwirkung einer künstlichen Lunge mit dem Kreislauf des späteren Implantat-Empfängers zu modellieren und für physikalische Tests zugänglich zu machen. Mittels objekt-orientierter Modellbildung soll dabei die zeitliche Dynamik des Gasaustauschs in der Lunge und die hydraulischen Eigenschaften des an die Lungen angeschlossenen Kreislaufs in Echtzeit simuliert werden. Basierend auf einem zu etablierenden Hardware-in-the-Loop (HIL) Prüfstand soll schließlich ein Prototyp für eine automatisierte Testumgebung etabliert werden, mit der biologische, technische und hybride Kunstlungen bzgl. ihrer Funktionalität untersucht und charakterisiert werden können. Neben Wasser wird dabei auch Blut als Transportmedium verwendet werden, um ein möglichst realistisches Abbild der Realität zu erzeugen und auch Fragen der Gastransferleistung und Hämokompatibilität realitätsnah adressieren zu können. Entsprechend wird ein hydraulisches Interface etabliert, das bzgl. seines Input-Output-Verhaltens dem physiologischen System hinreichend genau ähnelt (bzgl. Drücken, pulsatiler Durchblutung, etc.). Neben simulierten Fluss- und Potentialsignalen (d.h. Differenzdruckverläufen) lassen sich dabei auch in früheren Tierversuchen erhobene Messdaten auf dem HIL-Prüfstand einspielen und zur Testung des Verhaltens von neu entwickelten Implantaten verwenden. Diese Eigenschaft von HIL-Systemen trägt entscheidend zur Reduktion von Tierversuchen bei. Auf der Systemebene lassen sich ferner bereits in einem frühen Stadium Fragestellungen zur Funktionssicherheit (z.B. bei Komponentenausfall), Robustheit, Automatisierung und Regelung sowie zum Monitoring untersuchen und beantworten.

Projektverantwortliche

Priv.-Doz. Dr. Rüdger Kopp
Prof. Dr.-Ing. Steffen Leonhardt

Assoziierte Wissenschaftler

Dieser Antrag befasst sich mit der Entwicklung eines therapeutischen Systems zur Vorbeugung von Thromben in künstlichen Lungenassistenzsysteme (artificial lung assists, ALA), um eine längere problemfreie Nutzung zu ermöglichen sowie das Risiko für Blutungen, thromboembolischen Komplikationen und Entzündungen während des Betriebes zu minimieren. Dazu wird eine Patrone (Thromboprotex), gefüllt mit biofunktionalen Mikrogelkügelchen, entwickelt und mit dem Zufluss des ALAs verbunden. Die gepackte Patrone liefert selbstreguliert, individualisiert und nach Bedarf (1) systemische Antikoagulation, (2) die Deaktivierung der Kontaktaktivierungsroute, (3) die Minderung der Aktivierung von Blutplättchen und (4) die Digestion von zirkulierenden, neutrophilen extrazellulären Fallen (neutrophil extracellular traps, NET). Dazu werden wir zunächst antifouling Mikrogele synthetisieren, welche anschließend mit (i) Dabigratan, (ii) Antikörpern gegen Faktor XIIa, (iii) Alkyldiseleniden und (iv) DNAse I funktionalisiert werden. Die Anbindung der Antikoagulanzien an die Mikrogele erfolgt dabei über Peptide, die eine Abspaltung durch von ihnen modulierte Faktoren ermöglicht. Dies gewährleistet ein selbstregulierendes, überwachungsfreies, proportional abgeleitetes (proportional-derivative) Feedback zur Lieferung des Antikoagulans. Die Reduzierung der Blutplättchenaktivierung erfolgt über eine endogene NO Freisetzung durch Alkyldiselenide. Dies in Kombination mit DNAse I, welche ein Scavenger der NET ist, wird den Überschuss an Blutplättchenaktivierung und Entzündungen minimieren. Die Überprüfung des Konzepts erfolgt dabei mit Hilfe von ex vivo und in vivo Studien. Die Hämokompatibilität wird anhand einer Chandler loop und einer Mock loop getestet. Untersuchungen zur Koagulation, der Funktion der Blutplättchen und zu Entzündungen erfolgen in vivo am Großtiermodell, um die Effizienz der Thromboprotex Patrone zum Schutz des ALAs zu überprüfen.

Projektverantwortliche

Dr. Cesar Rodriguez-Emmenegger
Prof. Dr. Rolf Rossaint
Dr. Smriti Singh, Ph.D.

Assoziierte Wissenschaftler

Extrakorporale Membranoxygenatoren (ECMO) sind Lungenunterstützungssysteme, die bei Lungeninsuffizienz oder -versagen eingesetzt werden. Trotz erheblichen Fortschritten in den letzten Dekaden bleibt die Sterblichkeit hoch, da die Oxygenatoren nicht für Langzeitanwendungen geeignet sind. Die Hauptnachteile aktueller ECMO-Apparate sind neben dem schlechten Verhältnis von Gasaustauschoberfläche zum Bauvolumen außerdem der Mangel an Hämokompatibilität, wodurch Thrombosen, Blutgerinnsel Bildung und Hämolyse verursacht werden können. Hämokompatibilität wird im Wesentlichen durch die Materialeigenschaften und das Strömungsprofil im ECMO bestimmt. Aktuelle Produktionsverfahren ermöglichen lediglich die Verwendung von Hohlfasermembranen. Durch die Fortschritte in den 3D-Druck-Technologien in der jüngsten Vergangenheit ist die Wahl der Oxygenatormembrangeometrie nicht mehr durch die Möglichkeiten klassischer Fabrikationsmethoden eingeschränkt. In diesem Projekt möchten wir daher das große Potenzial von 3D-gedruckten Membranstrukturen in ECMO-Anwendungen aufzeigen. Besonders tri-kontinuierliche Minimaloberflächenstrukturen (TPMS) stellen eine Klasse vielversprechender Geometrien dar, da diese sich durch geringe Scherraten, gute innere Vermischung und Totzonenfreiheit auszeichnen. Die erwarteten Strömungsprofile sind nahe denen natürlicher Blutgefäße. Verschiedene vielversprechende und neuartige Produktionsverfahren zur Herstellung dieser dreidimensionalen Strukturen werden angewandt und auf die Eignung für ECMO-Anwendungen hin bewertet. Durch computergestützte Strömungssimulationen (CFD) wird die ideale Membrangeometrie für optimale Hämokompatibilität ermittelt. In vivo Versuche an Kaninchen sollen schließlich das große Potenzial maßgeschneiderter Membrangeometrien zur Lungenunterstützung demonstrieren und runden das Forschungsprojekt ab. Mit den zu erwartenden weiteren Fortschritten in additiven Fertigungsverfahren können die ECMOS weiter miniaturisiert werden. Dieses Projekt stellt daher einen großen Schritt in Richtung einer künstlichen und implantierbaren Lunge dar.

Projektverantwortliche

PD Dr.-Ing. Jutta Arens
Dr. Christian Cornelissen
Prof. Dr.-Ing. Matthias Wessling

Assoziierte Wissenschaftler

Ziel des Projektes ist die Entwicklung von Computermodellen für die Optimierung des Designs, der Funktion und zur postoperative Leistungsbewertung eines biohybriden intrakorporalen Membranoxygenators (iCMO). Dabei soll eine Computermodell-Plattform geschaffen werden mit welcher verschiedene Oxygenator-Geometrien, Konfigurationen der Gasaustausch-Membran und integrierte Blutpumpeinheiten abgefragt werden können. Ebenso soll die Auswirkung auf die Hämodynamik und der damit einhergehenden Thrombogenizität innerhalb der Systemkomponenten, als auch der Effekt auf den Gasaustausch ersichtlich werden. Des Weiteren müssten verschiedene Kanülierungstechniken und Betriebsmodi für verschiedene Lungendysfunktions-Schweregrade einbezogen werden. Derzeit steht für die Therapie terminaler Lungenkrankheiten nur die Transplantation der Lunge zur Option. Aufgrund der limitierten Transplantat-Verfügbarkeit kann nur einem kleinen Prozentsatz an Patienten auf der Warteliste zeitnah geholfen werden. Die Extrakorporale Membran Oxygenierung (ECMO) ist eine auf modernen Intensivstationen etablierte therapeutische Maßnahme, welche zur Überbrückung bis zur Transplantation angewendet werden kann. Häufig dabei auftretende Komplikationen sind Thrombosierungen, Embolien und Entzündungen, die durch den Kontakt des Blutes mit den fremden Materialien hervorgerufen werden. Darum ist die Verwendungsdauer der ECMO auf 4-6 Wochen beschränkt, wobei die Patienten intensivstationär und meist im sedierten Zustand mit mechanischer Beatmung verbleiben. Die Entwicklung eines Oxygenators, der Monate bis Jahre verwendbar ist und damit Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten maßgeblich verbessert, wäre ein bedeutsamer Fortschritt in Richtung einer Alternative zur Transplantation. Um dies zu erreichen müssen Oxygenatoren vollständig hämokompatibel und partiell, oder komplett implantierbar werden. Herausforderungen hierbei bestehen in der Miniaturisierung des Oxygenators und der Pumpeneinheit, in der Entwicklung von Anschlussmöglichkeiten an das Blutgefäß- und Gasversorgungssystem und in der Generierung von hämokompatiblen Membranen. Des Weiteren spielen Optimierung verschiedener Parameter wie Oxygenator- und Pumpengeometrie, Konfiguration und Positionierung in situ und Betriebseinstellungen für verschiedene Lungendysfunktions-Schweregrade eine wichtige Rolle. Jüngste Verbesserungen der Computerleistung und Softwareentwicklung haben anspruchsvolle multiphysikalische 3D-Modelle ermöglicht, mit deren Hilfe die Blutflussdynamik und der Gastransport, sowie deren Auswirkung auf die Funktion des Oxygenators, vorausberechnet werden kann. Mit Ausblick auf die vollständig endothelialisierte und implantierbare Biohybridlunge, wird innerhalb des vorgeschlagenen Antrags ein vollständig analysierter (in silico und in vitro) implantierbarer Prototyp nebst integrierter Pumpeneinheit konstruiert werden, der vor der Implantation zuverlässig endothelialisiert werden kann.

Projektverantwortliche

Dr.-Ing. Sotirios Korossis, Ph.D.

Assoziierte Wissenschaftler