AG Schemionek

Mechanismen der Therapieresistenz leukämischer Stammzellen am Beispiel der MPN und AML

Am Beispiel der hämatologischen Neoplasien gelang erstmalig der funktionelle Nachweis einer malignen Stammzellpopulation (Cancer stem cells, CSC). Die gute Zugänglichkeit zu den hämatopoetischen Zellen ermöglichte früh die Aufschlüsselung eines hierarchischen Systems mit Zellen unterschiedlicher Reifheitsgrade und den hämatopoetischen Stammzellen (HSC) an deren Spitze. Gesunde und maligne hämatopoetische Stammzellen (Hematopoietic stem cells, HSC, Leukemic stem cells, LSC) sind sowohl zur Selbsterneuerung (self-renew) als auch zur Ausbildung von differenzierten Zellen befähigt. Sie besitzen somit ähnliche Eigenschaften und bedienen sich ähnlicher Mechanismen, welches den gezielten therapeutischen Ansatz erschwert. In unseren Projekten untersuchen wir solche Mechanismen, welche die Therapieresistenz der LSC vermitteln, mit der Absicht im Rahmen von translationalen Vorhaben das therapeutische Potenzial der jeweiligen Zielstruktur zu evaluieren. Als Modellerkrankungen kommen hierfür primär die myeloproliferativen Neoplasien (MPN, Fokus: chronische myeloische Leukämie, CML) aber auch die akute myeloische Leukämie (AML) zur Anwendung.

Zellintrinsische und -extrinsische Mechanismen der LSC Resistenz am Beispiel der CML

Die CML ist ein Paradebeispiel für die Entwicklung zielgerichteter Therapien und fungiert als Modellerkrankung stammzell-getriebener Neoplasien. Die Inzidenz der Erkrankung liegt bei 1,5/100.000 Erkrankungen pro Jahr. Ausgelöst wird die Erkrankung durch den Erwerb der reziproken Translokation t(9;22) im hämatopoetischen Stammzellkompartiment, welches die Bildung der onkogenen Tyrosinkinase Bcr-Abl1 zur Folge hat. Die Implementierung von Tyrosin Kinase Inhibitoren (TKI) welche an die Abl1 Kinase binden und diese blockieren führt zu enormen Ansprechraten bei den Patienten und senkt die jährliche Mortalität deutlich, welches einen unerlässlichen Anstieg der Prävalenz zur Folge hat. Kürzlich konnte sowohl durch unsere eigenen, als auch davon unabhängige Arbeiten gezeigt werden, dass diese leukämische Stammzellpopulation unabhängig von ihrem onkogenen Stimulus persistiert (Hamilton*, Helgason*, Schemionek* et al., Blood 2012). Diese und andere Faktoren führen dazu, dass das erfolgreiche Absetzten der Therapie mit Erstgeneration-TKIs nur bei ca. zehn Prozent aller CML-Patienten erreicht werden kann. Unser Ziel ist es nun, neue Strukturen zu identifizieren, die eine Onkogen-unabhängige Stammzellpersistenz ermöglichen und über einen therapeutischen Ansatz angegangen werden können. Da die LSC von einer bidirektionalen Kommunikation mit Ihrer Umgebung profitieren betrachten wir zusätzlich zu zellintrinsischen Mechanismen auch solche Prozesse die durch das microenvironment vermittelt werden.

Im Rahmen unserer Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) tragende Rezeptor FcγRIIB (Fc gamma Rezeptor IIB) auf CML Stammzellen vermehrt exprimiert wird (Schemionek et al., Blood 2010), unabhängig von der TKI-Therapie. In diesem Projekt untersuchen wir sowohl die Funktion dieses Rezeptors für die leukämische Signalübertragung als auch die Auswirkung der FcγRIIB Inhibition auf das Überleben der CML Stammzellen.

Funding: DFG, START der RWTH Aachen

Zunehmend wird deutlich, dass malignes und gesundes microenvironment divergieren. Lösliche Faktoren, die im Rahmen der CML atypisch reguliert sind, beinhalten beispielsweise IL-1 α, IL-1 β, IL-6, TNF, MIP-1α MIP-1β, G-CSF oder CXCL12. Darüber hinaus sind die Eigenschaften mesenchymaler Stromazellen bei der CML verändert. In weiteren Projekten untersuchen wir daher sowohl den Einfluss inflammatorischer Faktoren auf die Persistenz der LSC als auch die Funktion veränderter zellulärer Bestandteile. Im Rahmen der translationalen Projektteile kommen dann beispielsweise therapeutische Antikörper und small molecule Inhibitoren zur Anwendung.

Funding: IZKF und START der RWTH Aachen 

Unfolded protein response als Mechanismus der Therapieresistenz am Beispiel der AML

Die Proteinfaltung vermittelt über das Endoplasmatische Retikulum ist ein komplexer Prozess und besonders sensitiv auf verschiedene Veränderungen zu denen beispielsweise zellulären Ca2+ Konzentrationen, das Nährstoffangebot und hypoxische Bedingungen oder inflammatorische Stimuli gehören können. Auch die Aktivität von Onkogenen kann vermehrt zur Fehlbildung von Proteinen führen und somit den zellulären Stress hervorrufen, wodurch der als unfolded protein response (UPR) bezeichnet Mechanismus induziert wird. Dies ermöglicht der Zelle ein zeitweises Überleben auch unter suboptimalen Bedingungen. Die Aktivierung der UPR konnte bereits für eine Vielzahl an soliden Tumorerkrankungen beschrieben werden, und auch in hämatologischen Neoplasien zeigen erste Daten, dass UPR Vermittler als therapeutische Zielstruktur fungieren können. Die akute myeloische Leukämie ist, anders als die CML, genetisch eine heterogene Erkrankungsgruppe. Die Inzidenz beträgt 3,7/100.000 Einwohner pro Jahr mit Langzeitremissionsraten von ca. 35 Prozent bei Patienten unter 60 Jahren und 15 Prozent bei über 60-jährigen Patienten. Mit dem Ziel das therapeutische Potenzial der UPR bei der AML zu evaluieren, bedienen wir uns in diesem Projekt Modelle genetischer Depletion sowie small molecule Inhibitoren.

Funding: DFG

Team

Leiterin der Arbeitsgruppe

Dr. rer. nat. Mirle Schemionek
Tel.: 0241 80-85883
Tel.: 0241 80-37228
Fax: 0241 80-82449
mschemionekukaachende

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Marlena Bütow, M.Sc. (Doktorandin)
mbuetowukaachende

Oliver Herrmann, M.Sc. (Doktorand)
oherrmannukaachende

Timo Jaquet, M.Sc. (Doktorand)
tjaquetukaachende

Julia Krings, M.Sc. (Technische Assistenz)
jkringsukaachende

Maja Kim Küpper, M.Sc. (Doktorandin)
mkuepperukaachende

Carolina Yaeko Namasu (Postdoc)
cnamasuukaachende

Lea Alessandra Maira Seiler (Medizinische Doktorandin)
lea.seilerrwth-aachende

Publikationen

For a complete reference list please see PubMed* Link