AG Schneider

Das Schneider Labor befasst sich schwerpunktmäßig mit der Interaktion von hämatopoetischen Stammzellen mit der Knochenmarksnische in myeloiden Neoplasien. In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass mutierte hämatopoetische Stammzellen ihre regulierende Nische beeinflussen und auch verändern, was wiederum einen Einfluss auf die Regulation der gesunden und erkrankten Stammzellen hat. Wir wenden klassische und auch innovative genetische Ansätze an, um Erkrankungen des Blutsystems in Modellen zu untersuchen unter Einsatz von CRISPR-Cas9 gene editing, neuen und etablierten Mausmodellen, tissue engineering, Proteomics und Genomics. Unser Labor ist sowohl in Aachen als auch am Erasmus Universitätsklinikum in Rotterdam lokalisiert und somit breit vernetzt (www.schneiderlab.org).

Analyse der Interaktion von hämatopoietischen Stammzellen und ihrer Nische im myelodysplastischen Syndrom

Unser Forschungsschwerpunkt ist das del (5q) myelodysplastische Syndrom, kurz del(5q) MDS. MDS gehört zu den häufigsten bösartigen Bluterkrankungen bei Erwachsenen, tritt vor allem bei Patienten über 60 Jahre auf und ist bisher nicht durch Medikamente zu heilen. Der Ursprung der Erkrankung liegt in der so genannten hämatopoetischen Stammzelle, der Blutbestandteile bildenden Zelle im Knochenmark. Bei den Patienten tritt ein vermehrtes Wachstum von unreifen Zellen im Knochenmark und eine schwere Blutarmut auf. Die Herausforderung in der Therapie bösartiger Erkrankungen liegt nun darin, gezielt nur die krankheitsauslösenden Zellen zu bekämpfen. Wir konnten den zugrunde liegenden Defekt in der gestörten Blutbildung in MDS aufdecken (Schneider et al. Nature Medicine 2016). Es zeigte sich, dass die Erkrankung zu einer Aktivierung der Immunabwehr und zu einer Entzündung im Knochenmark führt, die die Bildung von roten Blutkörperchen hemmt. Es ist uns weiterhin gelungen, diesen Mechanismus im Knochenmark zu hemmen und die Blutbildung wiederherzustellen – ein neuer und innovativer Ansatz zur Behandlung der MDS.

In Patienten mit del(5q) MDS sind CSNK1A1 und RPS14 co-deletiert. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass CSNK1A1 eine zentrale Rolle in dem clonalen Wachstumsvorteil der HSC in del(5q) MDS hat (Schneider et al. Cancer Cell 2014). Im Rahmen aktueller Projekte konnten wir zeigen, dass die Co-Deletion von Rps14 und Csnk1a1 sowohl den HSC als auch klinischen Phänotyp von del(5q) MDS rekapituliert. Somit haben wir ein optimales murines Modellsystem zur Studie des del(5q) MDS in der Hand, in dem wir einerseits die zugrunde liegenden Mechanismen untersuchen können, und das wir andererseits auch als „screening tool“ für therapeutische Ansätze nutzen können. Wir werden jetzt insbesondere untersuchen, wie die Stammzellnische unter Einbezug von Stromazellen, Makrophagen, Megakaryozyten und Endothelzellen den Verlauf der Erkrankung beeinflusst.

Funding: Forschungsgrant Celgene GmbH; Bas Mulder Award der Niederländischen Krebshilfe (KWF); John Goldman Clinical Research grant der „European Hematology Association“ (EHA), European Hematology Association (EHA)

Identifikation von Mechanismen in der Entstehung von Knochenmarksfibrose

Die Fibrose des Knochenmarks tritt im Rahmen von bösartigen Erkrankungen des Knochenmarks auf, u.a. auch bei MDS. Knochenmarksfibrose ist mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung verbunden. Bis jetzt waren die Zellen, die Knochenmarksfibrose verursachen, unbekannt, daher war eine spezifische Therapie nicht möglich. Wir konnten zeigen, dass Gli1+ mesenchymale Zellen des Knochenmarks verantwortlich für die Fibrose sind. Mittels RNA Sequencing haben wir gezeigt, dass CXCL4 ein wichtiger Faktor in der Induktion der Fibrose ist. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die pharmakologische Inhibition von Gli die Fibrose hemmen kann, sodass wir einen neuen therapeutischen Ansatz auf gezeigt haben (Schneider et al. Cell Stem Cell 2017). In von uns etablierten Modellen der Knochenmarksnische (tissue engineering) außerhalb des Knochenmarks können wir jetzt die zugrunde liegenden Mechanismen weiter untersuchen (Ventura Ferreira et al. Journal of Hematology and Oncology 2016).  Unsere Arbeiten haben damit zum besseren zellulären und molekularem Verständnis von myeloiden bösartigen Erkrankungen des Knochenmarks bei getragen und neue potentielle therapeutische Targets auf gezeigt, die wir jetzt weiter testen werden.

Funding: ERC starting grant; Funding International MPN Foundation

Team

Leiterin der Arbeitsgruppe

PD Dr. med. Dr. rer. nat. Rebekka K. Schneider
reschneiderukaachende

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Flavia Ribezzo, M.Sc. (PhD Student, Aachen)

Nina Welter (Medizinisch-Technische Assistentin, Aachen)

Dr. med. Nils Bayer (Postdoc, aus Aachen in Rotation in Rotterdam)

Dr. rer. nat. Hélène Gleitz (Postdoc, Rotterdam)

Almira Henic, M.Sc.(PhD- Studentin, Rotterdam)

Inge Snoeren, M.Sc. (Lab Manager, Research Technician, Rotterdam)

Bella Banjanin (Medizinstudentin, Master Molecular Medicine, Rotterdam)

Jacques Stoelben (Medizinstudent, Aachen)