Forschungsgruppe Voigt

Neurodegeneration in Drosophila

Unter Zuhilfenahme des Modellorganismus Drosophila melanogaster untersuchen wir die zellulären Mechanismen, die im Falle einer neurologischer Erkrankungen zum Verlust der Nervenzellen führt. Zu unseren Forschungsschwerpunkten zählen die Parkinson’sche Krankheit, Alzheimer’sche Krankheit, Ataxien, Amyotrophe Lateralseklerose und Frontotemporal Demenz.

Leitung

Dr. rer. nat. Aaron Voigt

Tel.: 0241 80-85054
Fax: 0241 80-82582
avoigtukaachende

Dr. rer. nat. Aaron Voigt
Arbeitsgruppenleiter

Dr. rer. nat. Peter Karsten
Postdoctoral Fellow

Dr. rer. nat. Hannes Voßfeldt
Postdoctoral Fellow

Weitere Mitarbeiter

Biologische Doktorandin Sarah Lenz
Biologische Doktorandin Li Zhang
Biologische Doktorandin Xia Pan
Biologische Doktorandin Antje Hofmeister
Master Studentin Mina van der Meer (RWTH Aachen)
Bachelor StudentinIrina Tihaa (RWTH Aachen)
Technische Assistentin Sabine Hamm
Technische Assistentin Anne Lankes

Ehemalige Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Katja Prüssing: Doktorandin, Biologische Fakultät, RWTH Aachen
Jane P Tögel: Doktorandin, Biologische Fakultät, RWTH Aachen
Kavita Kaur: Doktorandin, Biologische Fakultät, RWTH Aachen
Malte Butzlaff: Doktorand, Medizinische Fakultät, PhD Programm Molekulare Medizin, Universität Göttingen
Erin Butler: Doktorandin, Biologische Fakultät, Universität Göttingen

Stellen für Studierende

Falls Sie Interesse an einer Mitarbeit in unserer Arbeitsgruppe und grundlagenorientierter Forschung oder experimenteller Therapien haben schicken Sie bitte eine E-Mail an avoigtukaachende.

Link zu allen Publikationen in PubMed

Forschungsprojekte

Morbus Parkinson

Bei der Parkinson´schen Krankheit (PK) handelt es sich um eine progressive, neurodegenerative Erkrankung. Obwohl meist sporadischer Natur, sind erbliche Varianten der PK bekannt. In diesen hereditären Fällen konnte teilweise ein direkter Zusammenhang zwischen Mutationen eines bestimmten Gens und PK hergestellt werden. Ist eine solche Mutation im Genom eines Menschen zu finden, wird dieser an PK erkranken. Die Analyse, inwieweit diese Mutationen zelluläre Mechanismen verändern/stören, gibt wichtige Hinweise auf die allgemeinen Pathomechanismen der PK.

In einem vom BMBF geförderten Projekt untersuchen wir mit Hilfe genetischer Screens nach neuen Interaktoren, welche die Pathologie der PK beeinflussen. Unser Schwerpunkt liegt in diesem Fall bei folgenden, mit hereditärer PK assoziierten Genprodukten: LRRK2, PINK1, Parkin und ∝-Synuclein.
In vorangehende Analysen ist es uns gelungen, Genprodukte zu identifizieren, welche ∝-Synuclein-induzierte Toxizität beeinflussen (Butler et al., 2012). Interessanterweise interagiert einer der identifizierten Faktoren, TRAP1 nicht nur mit ∝-Synuclein, sondern auch mit anderen PK assoziierten Genprodukten (PINK1, Parkin und HtrA2/Omi).

Neben den genetischen Interaktionen untersuchen wir mitochondriale Funktionen/Phänotypen, da viele der oben beschriebenen Genprodukte in/an Mitochondrien lokalisieren. Eine mitochondriale Dysfunktion in dopaminergen Neuronen von PK Patienten ist bekannt. Darüber hinaus werden viele Zelltodmechanismen durch die Abgabe von Cytochrom C aus den Mitochondrien angeschaltet. Ein besseres Verständnis dieser Zusammenhänge im Kontext der PK sind Voraussetzung für spätere therapeutische Ansätze.

TDP-43 Proteinopathien

Frontotemporale Lobare Demenz (FTLD) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind neurodegenerative Erkrankungen, bei denen frontotemporal lobare bzw. Motorneurone betroffen sind. In einer Subgruppe dieser Erkrankungen findet man in diesen Neuronen cytoplasmatische Aggregate des normalerweise im Zellkern lokalisierten Proteins TDP-43.

Ob diese Aggregate verantwortlich für die Degeneration der betroffenen Nervenzellen sind oder die Aggregation ein zelleigener Schutzmechanismus darstellt, ist zurzeit Thema der Forschung. Um die der Neurodegeneration zu Grunde liegenden Mechanismen zu bestimmen und zu verstehen, haben wir unter anderem einen genomweiten Screen nach genetischen Interaktoren mit TDP-43 durchgeführt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es sich bei der Aggregatbildung um einen Schutzmechanismus handelt, da eine stark aggregierende TDP-43 Variante weniger toxisch ist als das Wildtyp Protein. Weiterhin scheint Aggregation von TDP-43 ein reversibler Prozess zu sein: Bereits gebildete Aggregate können durch das Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) wieder aufgelöst werden.

Polyglutaminerkrankungen

Polyglutaminerkrankungen wie Chorea Huntington und Spinozerebelläre Ataxien sind erbliche neurodegenerative Leiden, die durch eine Mutation des für Glutamin kodierenden Trinukleotid-Repeat-Bereiches der entsprechenden Gene verursacht werden. Obwohl diese genetische Grundlage und die Krankheitsgene seit längerer Zeit identifiziert sind, ist noch immer unklar, welche zellulären Prozesse während der Pathogenese gestört sind und letztendlich zum Untergang von Neuronen und zum Ausbruch der Krankheiten führen. Eine wichtige Rolle scheint hierbei die Aggregation der Proteine mit überlangem Polyglutamintrakt zu spielen, allerdings sind auch zahlreiche andere Szenarien der Krankheitsentstehung wie Störung der Protein-Qualitätskontrolle oder Beeinträchtigung der mitochondralen Funktion bzw. des axonalen Transports denkbar.

Um zum besseren Verständnis der zellulären Funktionen und Interaktionen der Krankheitsgene und entsprechender Konsequenzen für die Entstehung der Polyglutaminerkrankungen beizutragen, haben wir in einem genomweiten Screen Gene identifiziert, die in der Lage sind die Polyglutamin-induzierte Neurotoxizität zu modifizieren. Für diesen experimentellen Ansatz ist Drosophila als Modellorganismus ideal geeignet. Sie ermöglicht eine relativ schnelle und doch gründliche Untersuchung, die aufgrund der hohen Konservierung des Genoms auch Rückschlüsse auf Krankheitsprozesse im Mensche erlaubt. Die im Verlauf des Screens identifizierten Gene sind an zahlreichen molekularen Prozessen beteiligt, wie z. B. am Proteinstoffwechsel, der Reaktion auf zellulären Stress, der Transkriptionsregulation und dem nukleären Transport. Die Gesamtheit dieser Kandidatengene wirft damit nicht nur ein Licht auf bislang unbekannte Wege der Pathogenese von Polyglutaminerkrankungen sondern repräsentiert zusätzlich eine wertvolle Quelle für unsere Untersuchungen zu Funktion und Einfluss der Kandidatengene auf den Krankheitsverlauf.