Forschung
Das Schneider-Lab befindet sich am Erasmus MC in der Abteilung für Entwicklungsbiologie in Rotterdam, Niederlande, sowie am IBMT, Abteilung für Zellbiologie, der Uniklinik RWTH Aachen (schneiderlab.org).
Unsere Forschung und Expertise
Der primäre Fokus des Labors liegt auf der krankheitsorientierten Laboruntersuchung von klonalen myeloischen Neoplasmen, wobei eine Reihe von genomischen Technologien sowie klassische zelluläre und molekularbiologische experimentelle Ansätze verwendet werden.
Unsere Mission
Wir zielen darauf ab, Mechanismen in der Regulation der hämatopoetischen Stammzellen bei myeloiden Malignitäten zu entschlüsseln. Ein Hauptziel unseres Labors ist es, neue therapeutische Ziele zu identifizieren, um spezifisch die krankheitsauslösenden Zellen und ihre unterstützende Umgebung zu eliminieren.
- In-vivo-Studien & Translation
Wir verwenden verschiedene transgene Mausmodelle für die Krankheitsmodellierung und genetische Schicksalsverfolgung und validieren Befunde in menschlichem Gewebe und Blutproben. - Genomik & Proteomik
Wir führen verschiedene Einzelzell-Genomtechnologien und Proteomik durch, um das Zellschicksal in Krankheiten, Heterogenität und Interaktionen zu verstehen mit dem ultimativen Ziel, neue Biomarker und therapeutische Ziele zu identifizieren. - CRISPR-CAS9 Gen-Editierung
Wir verwenden CRISPR/Cas9 Gen-Editierung in vitro und in vivo, um Signalwege und therapeutische Ziele zu validieren. - 3D-Zellkulturmodellierung & Stammzellen
Wir arbeiten mit 3D-Zellkulturmodellen von menschlichen und Mauszellen für die Krankheitsmodellierung, Zielvalidierung und Wirkstoffscreening.
Projekte
Zelluläre Schlüsseltreiber der Knochenmarkfibrose
Knochenmarkfibrose ist der kontinuierliche Ersatz von blutbildenden Zellen im Knochenmark durch Narbengewebe, was letztendlich zum Versagen des Körpers führt, Blutzellen zu produzieren. Die primäre Myelofibrose (PMF), eine unheilbare Blutkrebserkrankung, ist das prototypische Beispiel für die schrittweise Entwicklung der BM-Fibrose. Die spezifischen Mechanismen, die BM-Fibrose verursachen, sind nicht verstanden, insbesondere da die Zellen, die die Fibrose antreiben, lange Zeit unklar blieben.
Unsere Befunde zeigen, dass Gli1+-Zellen die Fibrose-treibenden Zellen in der BM-Fibrose sind, dass ihre Häufigkeit mit der Schwere der Fibrose bei Patienten korreliert und dass ihre Ablation die BM-Fibrose verbessert. Diese Ergebnisse zeigen, dass Gli1+-Zellen die primären Effektorzellen in der BM-Fibrose sind und dass sie ein hochattraktives therapeutisches Ziel darstellen (Schneider et al. Cell Stem Cell 2017).
In unserer neuesten Arbeit haben wir eine umfassende Karte des Stromas bei MPNs/MFs auf Einzelzellebene in Mausmodellen und Patientenproben erstellt. Unsere Analyse offenbarte zwei unterschiedliche mesenchymale Stromazell-Untergruppen als pro-fibrotische Zellen. MSCs wurden in einer stadienabhängigen Weise funktionell umprogrammiert, mit Verlust ihres Progenitorstatus und Beginn der Differenzierung im prä-fibrotischen und Erwerb eines pro-fibrotischen und entzündlichen Phänotyps im fibrotischen Stadium. Der Ausdruck des Alarmin-Komplexes S100A8/S100A9 in MSCs markierte den Krankheitsfortschritt zur fibrotischen Phase in Mausmodellen und im Stroma und Plasma von Patienten. Tasquinimod, ein Kleinmolekül, das die S100A8/S100A9-Signalgebung hemmt, verbesserte signifikant das MPN-Phänotyp und die Fibrose in JAK2V617F-mutierten Mausmodellen und hebt hervor, dass S100A8/S100A9 ein attraktives therapeutisches Ziel bei MPNs ist.
Wir werden modernste Techniken anwenden, um die komplexe molekulare und zelluläre Interaktion zwischen fibroseverursachenden Zellen und den malignen hämatopoetischen Zellen zu entschlüsseln, um letztendlich neue zielgerichtete Therapien mit kurativen Absichten zu entwickeln.
Regulation der hämatopoetischen Stammzellen bei Del(5q) MDS
Das myelodysplastische Syndrom Del(5q) (MDS) ist eine klonale Störung der Hämatopoese, die in einer hämatopoetischen Stammzelle (HSC) entsteht. Bei dieser Krankheit erwerben HSC eine Deletion einer Kopie des langen Arms von Chromosom 5 (d.h. Haploinsuffizienz von 5q). Unsere vorherigen Studien haben gezeigt, dass der Gene-Dosiseffekt der Haploinsuffizienz therapeutisch angegangen werden kann, was einen Ansatz zur Zielsetzung von heterozygoten Deletionen bei Krebs demonstriert (Schneider et al. Cancer Cell 2014). In laufenden Arbeiten zielen wir darauf ab, die Rolle der Wnt-Signalgebung als intrinsischen Mechanismus und Entzündung als extrinsischen Mechanismus in der Pathogenese des del(5q) MDS zu erforschen.
Entzündung und myeloische Malignome
Unsere jüngsten Daten identifizierten eine unerwartete Verbindung zwischen der Haploinsuffizienz für Gene auf Chromosom 5, der Aktivierung des angeborenen Immunsystems und der Myelodysplasie. Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems war mit anhaltender Entzündung in der Knochenmarknische und der Seneszenz hämatopoetischer Zellen verbunden. Unsere Ergebnisse unterstreichen einen molekularen Zusammenhang zwischen den genetischen Abnormitäten bei MDS-Patienten, der Aktivierung des angeborenen Immunsystems und der ineffektiven Hämatopoese, die die Krankheit charakterisiert (Schneider et al. Nature Medicine 2016).
Weiterhin zeigten wir, dass Entzündungen auch ein Schlüsselfaktor bei myeloproliferativen Neoplasmen und deren Fortschreiten zur Knochenmarkfibrose sind (Gleitz et al. Blood 2020).
