Forschende haben einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis der myeloproliferativen Neoplasien (MPNs), eine Gruppe von Blutkrankheiten, die durch die übermäßige Produktion von Blutzellen gekennzeichnet sind, gemacht. Insbesondere wurde die Rolle des Hedgehog (Hh)-Signalwegs, eines wichtigen Regulators der Zellkommunikation, näher untersucht. Trotz vorhandener Hinweise, dass Inhibitoren dieses Signalwegs therapeutische Wirkungen zeigen, war die genaue Funktion des Hh-Signalwegs bei MPNs bisher nur unzureichend verstanden.
Die Studie konzentrierte sich auf die Untersuchung des sogenannten kanonischen und nicht-kanonischen Hedgehog-Signalwegs. Es wurde festgestellt, dass das Protein Gli1, ein Schlüsselakteur dieses Signalwegs, in den peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von Patienten mit MPNs ein Indikator für die fibrotische Progression der Krankheit ist. Interessanterweise zeigte sich in Modellen mit Mäusen, dass die Abwesenheit von Gli1 in den blutbildenden Zellen, nicht jedoch Gli2 oder Smo, zu einer signifikanten Reduktion der MPN-typischen Symptome und der Fibrose führte. Dies deutet darauf hin, dass Gli1 auf eine nicht-kanonische Weise aktiviert werden kann, die unabhängig von den traditionellen Signalwegen des Hedgehog-Systems operiert.
Ein weiterer wichtiger Befund der Studie ist die Entdeckung, dass Gli1 in den blutbildenden Zellen einen erheblichen Einfluss auf die Stromazellen hat. Dieser Effekt wird über eine beeinflussbare Achse zwischen dem Makrophagen-Migrationsinhibitionsfaktor (MIF) und CD74 vermittelt. Diese Ergebnisse verdeutlichen die komplexen Wechselwirkungen zwischen den Veränderungen in den MPN-Zellen und der Aktivierung der Stromazellen.
Die Forschungsergebnisse legen nahe, dass Gli1 ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Ansätze bei MPNs darstellt, besonders weil der Hedgehog-Signalweg für die normale Blutbildung entbehrlich ist. Die Identifizierung von Gli1 als Schlüsselkomponente bietet neue Ansatzpunkte für die Entwicklung gezielter Therapien, die auf den nicht-kanonischen Hedgehog-Signalweg abzielen und die Behandlung von MPNs revolutionieren könnten. (DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113608)
