Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert ein gemeinsames Forschungsprojekt von Jun.-Prof. Dr. med. Juliane Bremer, Institut für Neuropathologie, und Dr. rer. nat. Florian Kraft, Zentrum für Humangenetik und Genommedizin, mit rund 565.000 Euro. Im Mittelpunkt steht die Frage, welche Rolle das sogenannte TRiC-Chaperon bei der Entwicklung des Nervensystems spielt.
TRiC ist ein zentraler Bestandteil der zellulären Proteinfaltung. Als molekulares „Faltungshelfer“ unterstützt es die korrekte Faltung zahlreicher Proteine. Gemeinsam mit weiteren Arbeitsgruppen konnten Prof. Bremer und Dr. Kraft bereits zeigen, dass genetische Veränderungen in einzelnen Untereinheiten von TRiC eine Gruppe seltener neurologischer Entwicklungsstörungen verursachen können, die als „TRiCopathien“ bezeichnet werden (Kraft F, Rodriguez-Aliaga P, Yuan W, et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science. 2024 Nov). Weitere Vorarbeiten der Arbeitsgruppen Bremer und Kraft im Zebrafischmodell zeigen, dass die Funktion der TRiC-Untereinheit CCT3 für die Neuroentwicklung evolutionär konserviert ist (Zhang X, Zajt KK et al. The chaperonin TRiC component Cct3 is required for axonal transport, myelination, and neuromuscular junction refinement. Cell Death Dis 2026 Feb).
Wie beeinflusst gestörte Proteinfaltung die Entwicklung des Nervensystems?
Aufbauend auf diesen Arbeiten soll nun untersucht werden, warum Störungen von TRiC insbesondere das Nervensystem beeinträchtigen und welche zellulären Prozesse dabei eine entscheidende Rolle spielen. Mit Hilfe genetischer Veränderungen im Zebrafisch Modellorganismus können weitere TRiC-Untereinheiten gezielt ausgeschaltet und die Auswirkungen auf die Entwicklung von Nervenzellen und Gliazellen untersucht werden.
Außerdem soll mit Hilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung untersucht werden, welche einzelnen Zelltypen und Entwicklungsstadien besonders empfindlich auf eine gestörte TRiC-Funktion reagieren.
Die Forschenden wollen dabei unter anderem herausfinden, wie TRiC die Zellwanderung, die Ausbildung und Stabilität des Zytoskeletts, die Bildung von Myelin sowie den Transport innerhalb von Nervenzellen beeinflusst.
Mit dem neuen DFG-Projekt sollen damit die grundlegenden Mechanismen besser verstanden werden, durch die eine gestörte Proteinfaltung zu Veränderungen der Entwicklung und Funktion des Nervensystems führt. Die Ergebnisse sollen zugleich helfen, die Krankheitsmechanismen der seltenen TRiCopathien besser zu verstehen und langfristig Ansatzpunkte für mögliche therapeutische Strategien zu identifizieren.
