Informationen für Ärzte

Dies ist eine multizentrische, prospektive, einarmige Phase-II-Interventionsstudie für Patienten mit unbehandeltem Nasopharynxkarzinom im Stadium II oder höher. Etwa 90 % der Patienten mit Nasopharynxkarzinom (NPC) haben eine lokoregionale Erkrankung. Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 70-80 % für Erwachsene und > 90 % für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene ≤ 25 Jahren, die eine Kombinationsbehandlung mit Induktionschemotherapie erhalten, gefolgt von Radiochemotherapie und anschließender Erhaltungstherapie mit Interferon-ß. Die verwendeten Standard-Strahlendosen liegen zwischen 60 Gy und 70 Gy und sind mit schweren Spätfolgen wie endokrine Störungen, Gehörschäden und sekundäre Neoplasmen verbunden. Da die Wahrscheinlichkeit solcher Komplikationen mit der Bestrahlungsdosis korreliert, könnte eine Senkung der Bestrahlungsdosis ein Mittel sein, um das Auftreten und den Schweregrad von Spätfolgen zu verringern. In einer früheren Studie hat sich die Senkung der Bestrahlungsdosis von 59,4 Gy auf 54 Gy bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen ≤ 25 Jahren mit NPC, die im MRT und PET-/CT ein vollständiges Ansprechen des Primärtumors auf die Induktionschemotherapie gezeigt hatten (12 % der Patienten), als sicher erwiesen. Charakteristische Merkmale des EBV-positiven NPC sind ein hoher Anteil tumorinfiltrierender Lymphozyten und die starke Expression des Immuncheckpoint-Moleküls PD-L1 auf den Tumorzellen. Die medikamentöse Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion zwischen Immun- und Tumorzellen ist ein vielversprechender und inzwischen bei einer ganzen Reihe von Tumorerkrankungen erprobter Ansatz zur ,,Entbremsung‘‘ der gegen den Tumor gerichteten körpereigenen Immunantwort. Ein positiver Effekt einer mit Chemotherapie kombinierten Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie auf das progressionsfreie Überleben konnte bereits in einer großen randomisierten Phase-3-Studie an erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem NPC belegt werden (CAPTAIN-1st-Studie). Es wird daher davon ausgegangen, dass die Zugabe von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie bei Patienten mit einem Nasopharynxkarzinom die Rate des vollständigen Tumoransprechens erhöht und eine Verringerung der Bestrahlungsdosis bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen ≤ 25 Jahren ermöglicht, wodurch das Risiko von Spätfolgen verringert werden könnte. Bei Erwachsenen > 25 Jahren wurde die Reduzierung der Strahlendosis nach einem vollständigen Ansprechen nach der Induktionstherapie noch nicht untersucht und soll in einer späteren Studie untersucht werden. Da die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit metastasiertem NPC unter 20 % liegt und sich die Kombination aus Radiochemotherapie und PD-1-Checkpoint-Inhibition bei anderen Kopf- und Halstumoren als sicher erwiesen hat, wird die Behandlung mit Nivolumab bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die nicht auf die Induktionschemotherapie ansprechen, was als Risikofaktor für ein Therapieversagen angesehen wird, über den gesamten Zeitraum der Strahlentherapie verlängert. Bei erwachsenen Patienten mit metastasierter Erkrankung hat sich gezeigt, dass die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu 5-Fluorouracil und Cisplatin leicht verlängert. Daher wird bei diesen Patienten, etwa 8 % der erwarteten Patienten, Nivolumab während der Induktionstherapie zu Gemcitabin/Cisplatin hinzugefügt und dann während der gesamten Radiochemotherapie verabreicht.

Primärer Endpunkt:

  • Komplettremissionsrate: definiert als der Anteil der Patienten die nach einer Induktionschemotherapie mit Fluorouracil und Cisplatin in Kombination mit Nivolumab gemäß der RECIST 1.1-Kriterien erzielen

 

Sekundäre Endpunkte:

  • Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben
  • Sicherheit und Verträglichkeit: unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Effizienz gemessen an PD-L1 Expression im Tumorgewebe

 

Studienstart:10.01.2023

Geplantes Studienende:10.01.2026

Teilnehmeranzahl: 57

EudraCT-Nr.:2021-006477-32

Sponsor: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) gGmbH

Finanzierung: Deutsche Krebshilfe; BMS stellt kostenlos das Medikament Nivolumab zur Verfügung

Einschlusskriterien

  1. Histologisch bestätigte Neudiagnose eines Nasopharynxkarzinoms nach der aktuellen WHO-Klassifikation bei Kindern und Jugendlichen zwischen 3 und 17 Jahren 
    ODER
    histologisch bestätigte Neudiagnose eines EBV-positiven Nasopharynxkarzinoms, WHO-Stadium II oder III, bei Personen ≥ 18 Jahren
  2. Stadium II oder höher bei Patienten bis 26 Jahren und Stadium III oder IV bei Patienten ab 26 Jahren (AJCC, 8. Auflage)
  3. Messbare Erkrankung durch MRT nach RECIST 1.1-Kriterien
  4. Ausreichend Tumorgewebe aus Biopsien für Referenzbefundung und PD-L1 Färbung, entweder in 1-2 Blöcken (bevorzugt) oder mindestens 25 Leerschnitten
  5. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung durch die Erziehungsberechtigten (falls der Patient nicht ≥ 18 und des Patienten vor der Teilnahme an der Studie)

 

Ausschlusskriterien

  1. Neu diagnostiziertes Nasopharynxkarzinom, Stadium I in allen Patienten, Stadium II in Patienten > 25 Jahre
  2. Rezidivierendes Nasopharynxkarzinom
  3. Nasopharynxkarzinom, das als Zweitmalignom diagnostiziert wurde und dem eine Chemo- und/oder Strahlentherapie vorausging
  4. Vorherige Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
  5. Anderes aktives Malignom
  6. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4- Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
  7. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme in diese Studie ein Prüfpräparat erhalten haben.
  8. Gleichzeitige Teilnahme in einer weiteren klinischen Prüfung.
  9. Personen, die eine Organ- oder Stammzelltransplantation erhalten haben.
  10. Probanden mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ I, einer Schilddrüsenunterfunktion, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen.
  11. Probanden mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  12. Jeder positive Test auf das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
  13. Bekannter positiver Test auf das humane Immundefizienz-Virus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienz-Syndrom (AIDS).
  14. Unzureichende hämatologische, renale oder hepatische Funktion, definiert durch einen der folgenden Screening-Laborwerte:
    a) WBC < 2 000/µl
    b) Neutrophile < 1 500/µl
    c) Thrombozyten < 100 x 103/µL
    d) Hämoglobin < 9.0 g/dL
    e) Kreatinin >1.5 x ULN oder Kreatinin-Clearance < 50 mL/min (nach der Cockcroft Gault Formel oder der Schwartz Formel bei Patienten < 18 Jahre)
    f) AST/ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN bei Lebermetastasen)
    g) Gesamt Bilirubin > 1.5 x ULN (außer bei Personen mit Gilbert Syndrom, da Gesamt Bilirubin ≥ 3.0 x ULN)
  15. Schwerhörigkeit > 20dB Verlust bei 3kHz infolge einer Innenohrerkrankung und nicht als Folge der Tumorerkrankung
  16. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen platinhaltige Verbindungen oder andere Bestandteile des Studienmedikaments
  17. Klinische signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung (inkludierend kardiale Arrhythmien, ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien, oder andere Anomalien innerhalb der letzten 12 Monate
  18. Lebendimpfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor Gabe des Prüfpräparates.
  19. Adäquater Performance Status (Karnofsky score ≥ 60 für Teilnehmer (Alter ≥ 16), Lansky score ≥ 60 (Alter < 16).
  20. Der Prüfungsteilnehmer hat eine Vorgeschichte mit einer anderen Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko bei der Verabreichung von Studienmedikamenten darstellen könnte.
  21. Der Prüfungsteilnehmer leidet gegenwärtig oder in der Vergangenheit an einer Krankheit und/oder benötigt Medikamente zur Behandlung einer Krankheit, die die Auswertung der Studie beeinflussen könnte.
  22. Schwangere Frauen, wie durch einen positiven hCG-Test [Serum oder Urin] beim Screening oder vor der Verabreichung festgestellt. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter sollten eine angemessene Empfängnisverhütung gemäß dem Studienprotokoll anwenden.
  23. Stillende Frauen
  24. Teilnehmer, die in einer Einrichtung durch juristische oder regulatorische Behörden untergebracht sind.
  25. Die Versuchsperson ist nicht bereit oder in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
  26. Der Proband ist geistig oder rechtlich nicht in der Lage.