Gentherapie
Ziel der Gentherapie ist es, genetisch bedingte Erkrankungen durch Eingriffe in das Erbmaterial (DNA) von Körperzellen dauerhaft zu korrigieren. Grundsätzlich lassen sich dabei zwei Hauptstrategien unterscheiden:
- Bei der direkten Gentherapie wird ein funktionelles, korrektes Gen in die Zielzellen eingebracht, um das defekte Gen zu ersetzen. Dadurch soll die fehlende oder gestörte Proteinproduktion wiederhergestellt werden.
- Indirekte gentherapeutische Ansätze zielen hingegen auf die Modifikation regulatorischer Elemente wie Repressoren ab. Durch gezielte Veränderung solcher genetischer „Schalter“ kann die Aktivität krankheitsrelevanter Gene herunterreguliert oder kompensatorisch beeinflusst werden.
Beide Wege verfolgen somit das übergeordnete Ziel, die normale Zellfunktion wiederherzustellen.
Eine bereits vielfach erfolgreich angewandte Form der Gentherapie ist die genetische Modifikation von Blutstammzellen zur Behandlung angeborener Bluterkrankungen wie Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie und Thalassämie), primären Immundefekten, Syndromen mit Knochenmarkversagen und Stoffwechselerkrankungen.
Als besonders effektiv hat sich hier beispielsweise die CRISPR/Cas-vermittelte Reaktivierung der HbF-Produktion zur Behandlung der Sichelzellkrankheit und β-Thalassämie erwiesen. Exagamglogene Autotemcel, (Casgevy®, Fa. Vertex) ist seit 2024 in Europa zur klinischen Anwendung zugelassen. Hierbei werden die Stammzellen des Patienten ex vivo, das heißt außerhalb des Körpers, mit einer zielgerichteten „Genschere“ (CRISPR/Cas-Nuklease) behandelt, die auf ein regulatorisches Element (BCL11A) abzielt, welches die Bildung von fetalem Hämoglobin (γ-Globin) unterdrückt.
Durch das „Ausschalten“ dieses regulatorischen Elements in den Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen wird die Produktion von γ-Globin wiederhergestellt, sodass dieses dann das „kranke“ β-Globin ersetzt. Da sowohl die Sichelzellkrankheit als auch die β-Thalassämie auf genetisch defektem β-Globin beruhen, lassen sich mit dieser Methode beide Krankheiten gleichsam behandeln. In beiden Zulassungsstudien (CLIMB THAL-111, CLIMB SCD-121) konnten beeindruckende Behandlungsergebnisse erzielt werden: Nahezu alle Thalassämiepatienten wurden anhaltend transfusionsunabhängig und alle Sichelzellpatienten frei von schweren Gefäßverschlusskrisen.
Trotz der zu bewältigenden Herausforderungen, die mit diesen Therapien verbunden sind, wird durch die rasch fortschreitenden technologischen Entwicklungen und zunehmend besseren Behandlungsergebnisse die Verfügbarkeit der Gentherapie und das Spektrum der damit zu behandelnden Krankheiten weiter zunehmen, sodass anzunehmen ist, dass sich dadurch die Therapielandschaft in der Medizin in naher Zukunft grundlegend ändern wird.
Mithilfe der Genomsequenzierung können wir am Standort krankheitsrelevante Veränderungen im Erbgut umfassend erfassen. Darüber hinaus lässt sich die Sequenzierung gezielt einsetzen, um mögliche „genetische Nebenwirkungen“, sogenannte Off-Target-Effekte, nach genomeditierten oder gentherapeutischen Eingriffen zu untersuchen und die Sicherheit neuer Therapieverfahren zu bewerten. Im Therapiemonitoring nehmen wir die Verlaufskontrolle genetischer Marker, den Nachweis von klonalen Dynamiken oder die Beobachtung molekularer Veränderungen unter Therapie vor. Mit dem Aachener Schwerpunkt der Long-Read-Genomsequenzierung bieten sich besondere Vorteile, da komplexe genetische Veränderungen, strukturelle Varianten und schwer zugängliche Genombereiche besonders zuverlässig erfasst werden können und genomweite Methylierungsmuster dargestellt werden können. So schaffen wir die Grundlage für präzisere Diagnostik, eine fundierte Sicherheitsbewertung und die Weiterentwicklung innovativer zell- und gentherapeutischer Ansätze.
Infrastruktur
Bei der Herstellung der hochinnovativen, genetisch veränderten Zelltherapeutika werden wesentliche Eigenschaften der Zellen dauerhaft oder vorübergehend verändert. Als sogenannte Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) unterliegen sie strengen regulatorischen Anforderungen hinsichtlich Herstellung, Qualitätssicherung und Zulassung gemäß den internationalen Standards der „Current Good Manufacturing Practice“ (cGMP). Für die Herstellung ist deshalb eine spezielle bauliche und organisatorische Infrastruktur notwendig, um höchste Qualität der Zelltherapeutika konstant zu gewährleisten. In Aachen ist diese mit dem „JointLab-fIT“ (first-in-Translation) Gebäude des Leibniz-Instituts für Interaktive Materialien (DWI) geschaffen worden, das als State-of-the-Art-Einrichtung modernsten Standards genügt und die klinische Translation von neuartigen, zellbasierten Therapeutika ermöglichen wird. In enger Kooperation des ZGCT-A mit dem Leibniz-Institut und verschiedenen Disziplinen der Exzellenzuniversität RWTH Aachen University werden Gen- und Zelltherapien von morgen entwickelt.
Wesentliches Augenmerk wird auf die Aus- und Weiterbildung von Studierenden aller Fachdisziplinen der RWTH Aachen, Ärztinnen und Ärzten sowie des medizinischen Fachpersonals gelegt, um Kompetenzen entlang der gesamten translationalen Wertschöpfungskette der GCT zu entwickeln und auszubauen – von der Grundlagenforschung über die Verfahrenstechnik, und Automatisierung und die behördliche Regulatorik bis zu den (entscheidenden) klinischen Studien und der Krankenversorgung. Dies spiegelt sich unter anderem in speziellen Lehr- und Weiterbildungsangeboten wider, sowohl lokal als auch national im Rahmen der Nationalen Strategie für Gen- und zellbasierte Therapien (s. GCT-Mediathek). Darüber hinaus sind Mitglieder der ZGCT-A in den Arbeitsgruppen der Nationalen Strategie für gen- und zellbasierte Therapien vertreten, deren Ziel es ist, den Standort Deutschland im Bereich der GCT nachhaltig zu stärken.
