Biophysikalische Pharmakologie von Ionenkanälen

Verantwortlicher: Priv.-Doz. Dr. med. Ralf Hausmann

Die Arbeitsgruppe ist an den folgenden Forschungsthemen interessiert: 

  • Molekulare Funktion und Biophysik von spannungs- und ligandengesteuerten Ionenkanälen
  • Ligandenerkennung und Ionenpermeation von/in ligandengesteuerten Ionenkanälen
  • Molekuldynamik der Ionenleitfähigkeit von ligandengesteuerten Ionenkanälen (in Zusammenarbeit mit Jun.-Prof. Dr. med. med. Jan-Philipp Machtens, Institut für Klinische Pharmakologie der RWTH Aachen und Computational Neurophysiology (ICS-4) -Forschungszentrum Jülich)
  • Wirkstoffscreening an ligandengesteuerten Ionenkanälen
  • Funktionelle und pharmakologische Charakterisierung von schmerzbezogenen Mutanten in spannungsgesteuerten Natriumkanälen

Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die molekulare Funktion und Biophysik spannungs- und ligandengesteuerter Ionenkanäle. Wir sind daran interessiert, die dynamischen molekularen Mechanismen zu verstehen, die für die Ligandenaktivierung und das Schaltverhaltens sowie die Ionenpermeation, Leitfähigkeit und Selektivität von ligandengesteuerten Ionenkanälen verantwortlich sind. Darüber hinaus führen wir ein Wirkstoffscreening von ligandengesteuerten Ionenkanälen durch, um die molekularen Determinanten subtypspezifischer Ligandeninteraktionen zu identifizieren und zu verstehen, wie P2XRs (eine Klasse von ligandengesteuerten Ionenkanälen) selektiv von Wirkstoffen angesprochen werden können. Ein weiteres Thema ist die funktionelle Charakterisierung von schmerzbezogenen Mutanten in spannungsgesteuerten Natriumkanälen.

Die wissenschaftlichen Interessengebiete werden mit einer Vielzahl von molekularbiologischen, pharmakologischen und elektrophysiologischen Methoden untersucht. Dazu gehören unter anderem ortsgerichtete Mutagenese, heterologe Expression von Ionenkanälen in Xenopus laevis Oocyten oder Säugetierzellen (z.B. HEK293, 1321N1 Astrozytomzellen), Zwei-Elektroden-Spannungsklemme (TEVC) und Patch-Clamp-Elektrophysiologie, fluoreszenzbasiertes Hochdurchsatz-Screening von Wirkstoff- und Substanzbibliotheken (in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Michael Schaefer, Universität Leipzig) und Molekulardynamiksimulationen (in Zusammenarbeit mit Jun.-.Prof. Dr. Jan-Philipp Machtens, RWTH Aachen und Forschungszentrum Jülich).
 

Forschungsprojekte, die sich derzeit in Bearbeitung befinden

(für Details bitte auf den Link klicken):

Molekulardynamik-geleitete Analyse der Ligandenaktivierung, Ionenpermeation und Subtyp-spezifischen Liganden-Interaktionen von P2X-Rezeptoren

Screening von zugelassenen Wirkstoffen hinsichtlich ihrer P2X3-Rezeptoraktivität

Funktionelle Charakterisierung heterolog exprimierter schmerzassoziierter NaV-Mutanten

EISonION - Elektrische Impedanz-Spektroskopie für das Wirkstoffscreening an Liganden-gesteuerten Ionenkanälen

Entwicklung von Präzisionsmedizin für Schmerzpatienten: Precision2Treat
 

Publikationen

Hier finden Sie eine Auswahl von Publikationen, die das wissenschaftliche Arbeitsgebiet widerspiegeln. Eine vollständigere Liste von Publikationen finden Sie hier.

Obrecht AS, Urban N, Schaefer M, Rose A, Kless A, Meents JE, Lampert A, Abdelrahman A, Muller CE, Schmalzing G and Hausmann R (2019) Identification of aurintricarboxylic acid as a potent allosteric antagonist of P2X1 and P2X3 receptors. Neuropharmacology 158:107749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31461640

Kaluza L, Meents JE, Hampl M, Rosseler C, Hautvast PAI, Detro-Dassen S, Hausmann R, Schmalzing G and Lampert A (2018) Loss-of-function of Nav1.8/D1639N linked to human pain can be rescued by lidocaine. Pflugers Archiv: European journal of physiology 470:1787-1801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30099632

Stephan G, Huang L, Tang Y, Vilotti S, Fabbretti E, Yu Y, Norenberg W, Franke H, Goloncser F, Sperlagh B, Dopychai A, Hausmann R, Schmalzing G, Rubini P and Illes P (2018) The ASIC3/P2X3 cognate receptor is a pain-relevant and ligand-gated cationic channel. Nature communications 9:1354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29636447

Stephan G, Kowalski-Jahn M, Zens C, Schmalzing G, Illes P and Hausmann R (2016) Inter-subunit disulfide locking of the human P2X3 receptor elucidates ectodomain movements associated with channel gating. Purinergic Signal 12:221-233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26825305

Kowalski M*, Hausmann R*, Schmid J, Dopychai A, Stephan G, Tang Y, Schmalzing G, Illes P and Rubini P (2015) Flexible subunit stoichiometry of functional human P2X2/3 heteromeric receptors. Neuropharmacology 99:115-130. *these authors contributed equally https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26184350

Hausmann R, Bahrenberg G, Kuhlmann D, Schumacher M, Braam U, Bieler D, Schlusche I and Schmalzing G (2014) A hydrophobic residue in position 15 of the rP2X3 receptor slows desensitization and reveals properties beneficial for pharmacological analysis and high-throughput screening. Neuropharmacology 79:603-615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452010

Hausmann R, Gunther J, Kless A, Kuhlmann D, Kassack MU, Bahrenberg G, Markwardt F and Schmalzing G (2013) Salt Bridge Switching from Arg290/Glu167 to Arg290/ATP Promotes the Closed-to-Open Transition of the P2X2 Receptor. Molecular pharmacology 83:73-84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23041661

Baqi Y*, Hausmann R*, Rosefort C, Rettinger J, Schmalzing G and Mueller CE (2011) Discovery of Potent Competitive Antagonists and Positive Modulators of the P2X2 Receptor. Journal of Medicinal Chemistry 54:817-830. *these authors contributed equally https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21207957

Wolf C, Rosefort C, Fallah G, Kassack MU, Hamacher A, Bodnar M, Wang H, Illes P, Kless A, Bahrenberg G, Schmalzing G and Hausmann R (2011) Molecular determinants of potent P2X2 antagonism identified by functional analysis, mutagenesis, and homology docking. Molecular pharmacology 79:649-661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21191044