AG Baron

Aktuelle Projekte unserer Arbeitsgruppe zielen auf die Untersuchung molekularer Mechanismen, die zur Entstehung entzündlicher und blasenbildender Hautkrankheiten (atopische Dermatitis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis und Pemphigus) und von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinom der Haut und dessen Vorstufen) führen. Neben neuen Erkenntnisgewinnen in diesen Forschungsgebieten liegen unsere Bemühungen darin, neue Möglichkeiten in der Anwendung und Evaluation von innovativen Therapiestrategien zu schaffen.

1. Bedeutung der IL-17/IL-36 Signalkaskade in TH1- und TH2-vermittelten entzündlichen Erkrankungen

Zu den häufigsten chronisch entzündlichen dermatologischen Erkrankungen gehört die Psoriasis vulgaris und die atopische Dermatitis. Die Prävalenz der Psoriasis liegt in Deutschland bei etwa 2%. Die atopische Dermatitis tritt bei Erwachsenen mit einer Prävalenz von ca. 1,5-5% und bei Kindern mit einer deutlich höheren Prävalenz von 10-15% auf. Aufgrund der hohen Patientenzahl und verschiedener Komorbiditäten wie z.B. Arteriosklerose, Dyslipoproteinämie, art. Hypertonie und einer Gelenkbeteiligung unterliegen die Erkrankungen großen Forschungsinteresses. Die Psoriasis und die atopische Dermatitis sind T-Zell-vermittelte entzündliche Erkrankungen, bei denen Zytokine eine zentrale Rolle spielen. Der IL-17/IL-36 Kaskade wird große Bedeutung in der Pathogenese beigemessen. Klinisch ist die Blockade dieser Signalkaskade durch Biologicals bei der medikamentösen Therapie der Schuppenflechte und möglicherweise in Zukunft auch beim asiatischen Phänotyp der atopischen Dermatitis von wesentlicher Bedeutung. Schwerpunkt unseres Forschungsprojektes ist die Untersuchung des IL-17/IL-36 Signalwegs und der Wirkung dieser Zytokine auf die epidermalen Keratinozyten. Daher untersuchen wir aktuell den Einfluss des IL-17A/IL-36 Signalwegs auf die Hautbarriere, die Expression von antimikrobiellen Peptiden und Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten. Zudem wird die Wirkung von neuen systemischen und topischen Therapien auf diese Signalkaskade untersucht. Diese Untersuchungen werden in neu entwickelten organotypischen 3D-Psoriasismodellen und in ear-injection Modellen durchgeführt.

2. Aufklärung der Rolle von IL-31 in der Neurodermitis

Von einer Neurodermitis (atopische Dermatitis) sind in Industrieländern 10–20 % der Kinder und 1–3% der Erwachsenen betroffen. Hautbiopsien der Patienten weisen eine erhöhte Expression des Interleukins IL-31 auf, die physiologische Relevanz von IL-31 ist jedoch bislang ungeklärt. Um der Frage auf den Grund zu gehen, welche Rolle IL-31 bei der atopischen Dermatitis spielt, nutzen wir dreidimensionale organotypische Hautmodelle mit primären Keratinozyten und einem HaCaT-Keratinozyten-Zellmodell mit induzierbarem IL-31-Rezeptor alpha (IL-31RA). Aktuell wird insbesondere der Einfluss von neuen topischen und systemischen Therapien auf die gestörte Barrierefunktion im etablierten AD Hautmodell untersucht.

3. Charakterisierung von ITIH5 als neuer Schlüsselspieler im allergischen Kontaktekzem

Als allergische Reaktion vom Typ IV stellt das allergische Kontaktekzem eine der häufigsten Haut- und Berufserkrankungen in Deutschland dar. Neuere Studien zeigen, dass Kontaktallergene den Abbau extrazellulärer Matrixbestandteile, v. a. der Hyaluronsäure auslösen, die in großen Mengen in der Haut vorkommt. Dieser Matrixabbau signalisiert dem angeborenen Immunsystem Gefahr und aktiviert dieses über niedermolekulare Bruchstücke der Hyaluronsäure. Eine bekannte Funktion der ITIH-Proteine aus der Gruppe der Inter-α-Trypsin Inhibitoren leitet sich von ihrer Bindung an die Hyaluronsäure und die Stabilisierung dieser ab. Wir haben herausgefunden, dass ITIH5 das am stärksten exprimierte Mitglied seiner Proteinfamilie in der menschlichen Haut darstellt, dessen Expression in Patienten mit allergischem Kontaktekzem aufreguliert wird. Daher liegt die Vermutung nahe, dass ITIH5 durch die Stabilisierung der Hyaluronsäure eine wichtige Funktion in der Sensibilisierungsphase von Kontaktekzemen haben könnte. Zur weiteren Charakterisierung der ITIH5-Funktion in der Haut nutzen u.a. wir etablierte Itih5^-/--Hautmodelle.

Diese Untersuchungen werden im Rahmen eines von der DFG geförderten Paketantrags (BA1803 8-1) „Augmentierende Effekte von Irritantien auf die Kontaktsensibilisierung“ durchgeführt.

4. Pathogenese und Diagnostik schwerer blasenbildender Autoimmunerkrankungen der Haut

Pemphigus ist eine seltene, potentiell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung der Haut und Schleimhäute mit hoher Morbidität und Mortalität. Anhand der gut charakterisierten Immunpathogenese wird Pemphigus als eine Modellerkrankung für organspezifische Autoimmunkrankheiten angesehen. Aktuell untersuchen wir im Rahmen der DFG FOR 2497:  Pemphigus - von der Pathogenese zur Therapie (Pegasus) im Teilprojekt“ Impact of Dsg-1 mutations and anti-Ds1-antibodies on Dsg3-mediated blister formation“ den Einfluss von Kofaktoren auf die Blasenbildung in 3D-Hautäquivalenten sowie die Wirkung von Anti-Dsg3 IgG im Schleimhautmodell im Vergleich zu einem verhornenden 3D-Hautmodell.

In einem weiteren möchten wir zusätzlich in Kooperation mit dem Leibniz Institut für Interaktive Materialien (Prof. Dr. rer. nat. Martin Möller) 3D-Hautmodelle in der Diagnose- und Therapieplanung schwerer blasenbildender Autoimmunerkrankungen der Haut als Ersatz für tierisches Gewebe etablieren und damit auch zusätzliche Informationen für die zukünftige zielgerichtete Therapie mit Biologika gewinnen.

5. Rolle von MIF-Zytokinen als Tumor-Promotor in der Pathogenese von kutanen Plattenepithelkarzinomen und deren Vorstufen

Aktuell untersucht unsere Arbeitsgruppe im Rahmen eines von der Wilhelm Sander Stiftung geförderten Projektes die Bedeutung des Zytokins MIF und seines erst kürzlich beschriebenen Strukturhomologs D-DT als Mediatoren der Entwicklung des kutanen Plattenepithelkarzinoms und seiner Vorstufen abhängig vom auslösenden Karzinogen. Hierzu wird Einfluss von UV- und chemisch-induzierter Karzinogenese auf die Entwicklung von Hauttumoren untersucht. Des Weiteren wird die Rolle von MIF und D-DT als chemotaktischer Faktor und ihre CD74-Rezeptor-vermittelten exokrinen und/oder intrakrinen Effekte auf Keratinozyten anhand von bereits etablierten humanen und murinen 3D-Vollhautmodellen charakterisiert. Damit soll das Zusammenspiel von MIF und D-DT in der Pathogenese des kutanen Plattenepithelkarzinoms genauer verstanden werden.

6. Translationale Medizin: Organotypische dreidimensionale Hautmodelle

Dreidimensionale humane Hautäquivalente kommen der natürlichen Haut mit ihrem zweischichtigen Aufbau sehr nahe. Der definierte zweischichtige Aufbau des Hautäquivalents erlaubt die Analyse verschiedenster Wechselwirkungen zwischen epidermalen und dermalen Zellen. Das Hautmodell kann – je nach Bedarf – auch um andere Zelltypen wie Makrophagen, dendritische Zellen, Lymphozyten oder mikrovaskuläre Endothelzellen erweitert werden.

Unsere Arbeitsgruppe verfügt über eine breite Expertise in der Entwicklung von eigenen krankheitsspezifischen humanen organotypischen 3D-Hautmodellen zur Untersuchung von:

• chronisch entzündlichen Hauterkrankungen (atopische Dermatitis, Psoriasis)
• Bakterienbesiedlung (u.a. Staphylococcus aureus) und Funktion von antimikrobiellen Peptiden im 3D Hautmodell
• Hauttumoren und deren Vorstufen (Spinaliom, aktinische Keratosen, Melanom)
• der biologischen Wirkung von Laser-, Licht- und Ultraschallsystemen
• Wundheilungsprozessen der Haut
• der topischen und systemischen Medikamentenwirkung

Mitarbeiter

Dr. rer.nat. Ruth Heise, Postdoktorandin
Dr. rer.nat. Sebastian Huth, Postdoktorand
Dr. rer.nat. Laura Huth, Postdoktorandin
Y. Marquardt, medizinisch-technische Assistentin