Akute und chronische Erkrankungen der Atemwege

1. Asthma bronchiale

Das Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege mit weltweit zunehmender Prävalenz. Besonders in den Industrienationen sind in der Altersgruppe der 0 bis 18-Jährigen bis zu 10% der Bevölkerung betroffen. Dabei handelt es sich um eine T-Helferzell(Th)-2-Erkrankung, die assoziiert ist mit einer gesteigerten Einwanderung von eosinophilen Granulozyten an den Ort der Inflammation, erhöhten IgE-Serum-Spiegeln und verstärkter Produktion der relevanten Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13. Die Pathogenese des Asthma bronchiale ist schon im Bereich der T-lymphozytären Beteiligung sehr breit gefächert. In mehreren Studien konnten wir zeigen, dass das Krankheitsgeschehen maßgeblich von der Regulation von Transkriptionsfaktoren (z.B. cAMP responsive element modulator (CREM)) abhängt.

Aktuell betrachten wir die Rolle der Sauren Sphingomyelinase (ASM) im Asthma bronchiale, als  ein Enzym aus dem Sphingolipidstoffwechsel, dessen Defizienz zur Entstehung der neurodegenerativen Niemann-Pick-Erkrankung führt. Dabei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bei der die Patienten neben neuropathischen Störungen häufig unter pulmonalen Infekten und Episoden mit obstruktiven Atemstörungen leiden. Die Rolle der ASM im Asthma ist bisher komplett ungeklärt und soll im Rahmen dieses Projektes betrachtet werden. Frühere Untersuchungen  konnten belegen, dass ASM-Inhibitoren potenzielle, medikamentöse Ansatzpunkte im Bereich der Zystischen Fibrose darstellen. Eigene Pilotexperimente geben Hinweise darauf, dass eine ASM-Defizienz in der Maus im Modell des Ovalbumin-induzierten Asthmas das Krankheitsgeschehen ebenfalls positiv beeinflusst und die krankheitsrelevanten Prozesse auf T-Zell-Ebene ablaufen. Die genauen Pathomechanismen sollen im Mausmodell ausführlich untersucht und mögliche neue Therapieansätze aufbauend auf Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase analysiert werden. Dazu wurde über mehrere Jahre eine moderne Mausintensivstation inklusive Beatmungssetup aufgebaut. Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Schwerpunkt Lungenphysiologie und Lungenpharmakologie, UK Aachen und dem Institut für Molekularbiologie, UK Essen  durchgeführt.

Diese Arbeit der Gruppe wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert.

2. Akutes Lungenversagen

Das akute Lungenversagen (ALV) oder seine Maximalvariante, das ARDS (acute respiratory distress syndrome), stellt eine gehäufte Komplikationen auf pädiatrischen Intensivstationen dar. Kinder mit derartigen Lungenerkrankungen zeigen eine deutlich erschwerte Beatmungssituation durch Hypoxämie, Ödembildung und ausgeprägte pulmonale Infammationsreaktionen. Seit Jahren werden unterschiedlichste, neue Beatmungsstrategien beim ALV diskutiert, obwohl die Pathophysiologie bisher nur unvollständig geklärt ist.

Erste tierexperimentelle Studien aus unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass bei der Entstehung und Eindämmung des ALV/ARDS neben dem angeborenen Immunsystem auch Komponenten des erworbenen Immunsystems, die T-Lymphozyten, eine bedeutende Rolle spielen. Besonders CD4+-T-Lymphozyten beeinflussen die inflammatorischen Reaktionen und letztendlich das Outcome.

In aktuellen Studien bleiben jedoch zwei wichtige Fragen offen: Zum einen ist ungeklärt, ob T-Lymphozyten auch in das frühe Entstehungsgeschehen des ALV eingreifen Zum anderen ist vollständig unklar, ob T-Lymphozyten in Früh- und Spätphase des Krankheitsgeschehens die Lungenfunktion relevant beeinflussen können. Im Rahmen unserer murinen Experimente sollen beide Fragestellungen mittels des LPS-induzierten akutne Lungenversagens möglichst weitreichend geklärt werden, um auch daraus mögliche Therapieansäze ableiten zu können.

Dieses Projekt wird durch die Deutsche Lungenstiftung finanziell unterstützt.

Kontakt:

Dr. med. Eva Verjans
everjansukaachende 

Ausgewählte Literatur

The cAMP response element modulator (CREM) regulates TH2 mediated inflammation.
Verjans E, Ohl K, Reiss LK, van Wijk F, Toncheva AA, Wiener A, Yu Y, Rieg AD, Gaertner VD, Roth J, Knol E, Kabesch M, Wagner N, Uhlig S, Martin C, Tenbrock K.
Oncotarget. 2015 Nov 17;6(36):38538-51.

Overexpression of CREMα in T cells aggravates lipopolysaccharide-induced acute lung injury.
Verjans E, Ohl K, Yu Y, Lippe R, Schippers A, Wiener A, Roth J, Wagner N, Uhlig S, Tenbrock K, Martin C.
J Immunol. 2013 Aug 1;191(3):1316-23.

CREMα overexpression decreases IL-2 production, induces a T(H)17 phenotype and accelerates autoimmunity.
Lippe R, Ohl K, Varga G, Rauen T, Crispin JC, Juang YT, Kuerten S, Tacke F, Wolf M, Roebrock K, Vogl T, Verjans E, Honke N, Ehrchen J, Foell D, Skryabin B, Wagner N, Tsokos GC, Roth J, Tenbrock K.
J Mol Cell Biol. 2012 Apr;4(2):121-3

Milrinone relaxes pulmonary veins in guinea pigs and humans.
Rieg AD, Suleiman S, Perez-Bouza A, Braunschweig T, Spillner JW, Schröder T, Verjans E, Schälte G, Rossaint R, Uhlig S, Martin C.
PLoS One. 2014 Jan 31;9(1):e87685.

Levosimendan Relaxes Pulmonary Arteries and Veins in Precision-Cut Lung Slices - The Role of KATP-Channels, cAMP and cGMP.
Rieg AD, Rossaint R, Verjans E, Maihöfer NA, Uhlig S, Martin C.
PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e66195.

CD11c.DTR mice develop a fatal fulminant myocarditis after local or systemic treatment with diphtheria toxin.
Männ L, Kochupurakkal N, Martin C, Verjans E, Klingberg A, Sody S, Kraus A, Dalimot J, Bergmüller E, Jung S, Voortman S, Winterhager E, Brandau S, Garbi N, Kurrer M, Eriksson U, Gunzer M, Hasenberg M.
Eur J Immunol. 2016 Aug;46(8):2028-42.