Arbeitsgruppe Inhalationstoxikologie

In lebenden Lungenschnitten (precision-cut lung slices, PCLS) kann die Wirkung auf Gewebe, Bronchien, Pulmonalarterien und -venen getrennt und differenziert betrachtet werden. Der Vorteil dieser Lungenschnitte gegenüber Zellkulturen liegt vor allem darin, dass Zellkulturen meist nur wenige Zelllinien gleichzeitig beinhalten, während die Lungenschnitte alle in der Lunge typischen Zellarten und deren Interaktionen beinhalten. Da die Schnitte nach dem Tod des Tieres entnommen werden, ist das Antragsverfahren als Organentnahme-Antrag vereinfacht. Im Sinne der 3R-Kriterien von Russel und Burch Tierversuche zu ersetzen (Replacement) und die Zahl der Tiere (Reduction) und ihr Leiden (Refinement) zu vermindern, können bis zu 50 Schnitte aus einem Tier gewonnen werden, sodass viele verschiedene Substanzen oder Versuchsansätze an Schnitten des gleichen Tieres getestet werden können. Die 250 µm dicken Schnitte werden aus mit Agarose gefüllten Lungen gewonnen und sind bis zu 28 Tage vital. Sie können dabei aus allen Spezies gefertigt werden, die Lungen besitzen. Humane Lungenschnitte stammen von Lobektomie- oder Pneumektomiepräparaten von Tumorpatient*innen und werden aus dem tumorfreien Abschnitt entnommen.

Die isoliert perfundierten Lunge (IPL) als ex vivo Methode ermöglicht die Untersuchung von Gefahrstoffen oder Noxen in einer beatmeten und perfundierten Lunge. Damit können Effekte auf Atemwege oder Lungengefäße in Echtzeit erkannt und erfasst werden. Bei dieser Methode wird von Ratte oder Maus das Herz-Lungen-Paket entnommen (Ratte) oder von den anderen Organen getrennt (Maus) und isoliert perfundiert und beatmet. Durch Ausschaltung der anderen Einflussgrößen, wie andere Organe, Herzaktion, Hormonhaushalt, etc., ist hierdurch eine Untersuchung der Effekte von Stoffen/Noxen direkt und ausschließlich auf die Lunge möglich. Die IPL ist dahingehend in vivo und in vitro Modellen überlegen, da durch Ausschaltung der ventrikulären Funktion neben dem pulmonalarteriellen auch der pulmonalvenöse Druck gemessen werden kann und die Ödembildung der Lunge bestimmt werden kann. In diesem Modell kann man die Effekte von Stoffen/Noxen auf die atemphysiologischen (Tidalvolumen, Compliance, Resistance) und auf die gefäßphysiologischen (pulmonalarterieller und pulmonalvenöser Druck, kapilläre Widerstände) Parameter erfassen und beobachten. Außerdem kann neben der Ödembildung auch die Inflammationsantwort in Proben aus Perfusat, bronchoalveolärer Lavage (BAL) und Lunge gemessen werden. Aus dem Lungengewebe kann außerdem per PCR die Geninduktion bestimmt werden.

In Kooperation mit der Lungenpharmakologie des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Uniklinik RWTH Aachen haben wir diese Methoden für Partikel, wie z.B. Schweißpartikel, oder Fasern etabliert.

Folgende Publikationen sind erschienen:

• Krabbe, J., Kraus, T., Martin, C., Ziegler, P., 2022. Welding fume instillation in isolated perfused mouse lungs – effects of zinc- and copper-containing welding fumes. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 9052. doi.org/10.3390/ijms23169052
• Nußbaum, S., Krabbe, J., Babendreyer, A., Martin, C. 2022. Long term incubation of precision cut lung slices. Respiratory Research (2022) 23:261 doi.org/10.1186/s12931-022-02169-5
• Krabbe, H., Klassen, S., Bleidorn, J., Jacobs, M., Krabbe, J., Babendreyer, A., Martin, C., 2021. Never Change a Flowing System? The Effects of Retrograde Flow on Isolated Perfused Lungs and Vessels. Cells. 2021 May 15;10(5):1210. doi: 10.3390/cells10051210.
• Krabbe, J., Beilmann, V., Alamzad-Krabbe, H., Böll, S., Seifert, A., Ruske, N., Kraus, T., Martin, C. Blood collection technique, anticoagulants and storing temperature have minor effects on the isolation of polymorphonuclear neutrophils. Sci Rep. 2020 Sep 4;10(1):14646. doi: 10.1038/s41598-020-71500-1.
• Bleidorn, J., Alamzad-Krabbe, H., Gerhards, B., Kraus, T., Brand, P., Krabbe*, J., Martin*, C., 2019. The pro-inflammatory stimulus of zinc- and copper-containing welding fumes in whole blood assay via protein tyrosine phosphatase 1B inhibition. Sci. Rep. 9, 1315. doi.org/10.1038/s41598-018-37803-0
• Suleiman, S., Klassen, S., Katz, I., Balakirski, G., Krabbe, J., von Stillfried, S., Kintsler, S., Braunschweig, T., Babendreyer, A., Spillner, J., Kalverkamp, S., Schröder, T., Moeller, M., Coburn, M., Uhlig, S., Martin, C., Rieg, A.D., 2019. Argon reduces the pulmonary vascular tone in rats and humans by GABA-receptor activation. Sci. Rep. 9, 1902. doi.org/10.1038/s41598-018-38267-y
• Krabbe, J., Ruske, N., Kanzler, S., Reiss, L.K., Ludwig, A., Uhlig, S., Martin, C., 2019. Retrograde perfusion in isolated perfused mouse lungs - feasibility and effects on cytokine levels and pulmonary oedema formation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Mar 29. doi.org/10.1111/bcpt.13236
• Krabbe, J., Ruske, N., Braunschweig, T., Kintsler, S., Spillner, J.W., Schröder, T., Kalverkamp, S., Kanzler, S., Rieg, A.D., Uhlig, S., Martin, C., 2018. The effects of hydroxyethyl starch and gelatine on pulmonary cytokine production and oedema formation. Sci. Rep. 8, 5123. doi.org/10.1038/s41598-018-23513-0
• Krabbe, J., Esser, A., Kanzler, S., Braunschweig, T., Kintsler, S., Spillner, J., Schröder, T., Kalverkamp, S., Balakirski, G., Gerhards, B., Rieg, A.D., Kraus, T., Brand, P., Martin, C., 2018. The effects of zinc- and copper-containing welding fumes on murine, rat and human precision-cut lung slices. J. Trace Elem. Med. Biol. doi.org 10.1016/j.jtemb.2018.03.008

Zur  Untersuchung von Emissionen und Verbreitung von Schadstoffen als auch der Wirkung dieser Stoffe auf biologische Systeme werden Expositionsstudien in der Aachener Arbeitsplatzsimulationsanlage durchgeführt. Untersucht werden neben Emissionen von Schweißprozessen, auch gasförmige und faserförmige Emissionen. Die Untersuchungen werden in enger Kooperation mit dem Institut für Schweiß- und Fügetechnik (ISF) der RWTH Aachen realisiert.

Folgende Publikationen sind in letzter Zeit erschienen:

• Krabbe, J., Hansen, C., Otte, N., Kraus, T., 2023. Short-term exposure to zinc- and copper-containing welding fumes: Effects on pulmonary function in humans. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 78 (2023) 127169. doi.org/10.1016/j.jtemb.2023.127169
• Schettgen, T., Bertram, J., Krabbe, J., Christoforou, R., Schweiker, M., Esser, A., Möller, M., Ziegler, P., Kraus, T., 2023. Excretion kinetics of 1,3‑dichlorobenzene and its urinary metabolites after controlled airborne exposure in human volunteers. Archives of Toxicology Apr;97(4):1033-1045, doi.org/10.1007/s00204-023-03447-x
• Reisgen, M., Thomas, K., Beilmann, V., Markert, A., Gerhards, B., Krichel, T., Schmidt, K., Kraus, T., Martin, C., Brand, P., Krabbe, J., 2020. Increased neutrophil granulocyte and myeloperoxidase (MPO) levels indicate acute inflammation due to the exposure of zinc- and copper-containing welding fumes. J Occup Environ Med. 2020 Aug; 62(8):618-627.doi:10.1097/ JOM.0000000000001905.
• Brand, P., Beilmann, V., Kraus, T., Krichel, T., Merizian, J., Schmidt, K., Krabbe, J., 2020.  No Observed Effect Level (NOEL) for systemic inflammation by copper and zinc in welding fumes. J Occup Environ Med.  Aug 5. doi: 10.1097/JOM.0000000000001946.
• Krabbe, J., Beilmann, V., Gerhards, B., Markert, A., Thomas, K., Kraus, T., Brand, P., 2019. The Effects of Repeated Exposure to Zinc- and Copper-Containing Welding Fumes on Healthy Volunteers. J. Occup. Environ. Med. 61, 8–15. doi.org/10.1097/JOM.0000000000001455
• Brand, P., Beilmann, V., Thomas, K., Kraus, T., Krichel, T., Reisgen, M., Schmidt, K., Krabbe, J., 2019. The effects of exposure time on systemic inflammation in subjects with exposure to zinc- and copper-containing welding fumes. Journal of Occupational and Environmental Medicine. J Occup Environ Med. 2019 Oct;61(10):806-811. doi: 10.1097/JOM.0000000000001676

Arbeitsmedizinische Forschung hat zahlreiche Berührungspunkte und Überschneidungen mit anderen medizinischen Fachrichtungen und wissenschaftlichen Fächern. In gemeinsamen Forschungsprojekten widmen wir uns interessanten Fragen der interdisziplinären Forschung.

Zur Zeit bestehen Kooperationen und gemeinsame Projekte mit:

• Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Uniklinik RWTH Aachen
• Institut für Schweißtechnik und Fügetechnik, RWTH Aachen
• Europäisches Gefäßzentrum Aachen-Maastricht, Klinik für Gefäßchirurgie, Uniklinik RWTH Aachen
• Klinik für Neurologie, Sektion Epileptologie, Uniklinik RWTH Aachen
• Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie, Uniklinik RWTH Aachen

Folgende Publikationen sind erschienen:

• Krabbe, J., Kotro, A., Kraus, T., 2023. Effects of repetition as training and incentives on the performance in pulmonary function tests in healthy volunteers. Heliyon Jun 22;9(6):e17594. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e17594
• Kumarasamy, A., Gombert, A., Krabbe, J., Jacobs, M., Krabbe., H., 2022. Assessment of feasibility and patency of below the knee atherectomy using the 1.5 mm Phoenix catheter - a retrospective study. Medicina 2022, 58, 1594. doi.org/10.3390/medicina58111594
• Kanzler*, S., Krabbe*, J., Forkmann, T., Tolba R., Steitz, J., 2022. Animal experiments in biomedical research: knowledge, self-evaluation and attitudes of biology and medical students. Laboratory Animals. Lab Anim. 2022 Mar 9:236772221080833. doi: 10.1177/00236772221080833.