Ribonuklease als neue therapeutische Zielstruktur in der septischen Kardiomyopathie sowie ihre die Rolle in kritisch kranken Patienten

Projektleitung

PD Dr. med. Lukas Martin, MHBA

Dr. rer. medic. Elisabeth Zechendorf     

                                                                                                             

Wissenschaftliche Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter


Dr. rer. nat. Sandra Kraemer

Nadine Frank, Ltd. MTA 

Christian Beckers, BTA 

Carolina Neu, M.sc. Dokotorandin

Lea Christiani, cand med.

Kimmo Peters, cand med.

Tobias Singendonk , cand med.

 

Trotz intensiver Forschung konnten bisher kein kausaler Therapieansatz in der systemischen Inflammationsreaktion und dem damit assoziierten Multiorganversagen entwickelt werden. Daher ist die Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen von großer Bedeutung. Ein neuartiger, therapeutischer Ansatz könnte der Einsatz antimikrobieller Peptide darstellen. Antimikrobielle Peptide sind eine wichtige, ursprüngliche Komponente der Immunabwehr gegen Pathogene. Diese Peptide weisen neben ihrer Aktivität gegen Bakterien und Viren eine Interaktion mit endogenen „danger-molecules“ auf und besitzen somit einen dualen Mechanismus in der Inflammationskontrolle. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit mehreren Jahren mit endogenen und synthetisch hergestellten antimikrobiellen Peptiden als innovative Therapiestrategien im Sepsis-assoziierten Multiorganversagen. Ribonukleasen (RNasen) gehören der Gruppe der endogenen antimikrobiellen Peptide an. Als Bestandteil des angeborenen Immunsystems modulieren sie die durch körperfremde Pathogene sowie durch endogene „danger-molecules“ induzierte lokale und systemische Inflammationsreaktion.


Die Rolle der RNase 1 und des RNH1 in kritisch kranken Patienten

In einer ersten Pilotstudie konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass die Familie der RNase A (RNase 1, 3 und 7) im Serum septischer Patienten, im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht vorliegt. In einer weiteren Arbeit zeigte unsere Arbeitsgruppe, dass neben der RNase 1 auch deren Inhibitor der RNH1 drei Tage nach Diagnosestellung im Serum von Patienten mit einer Sepsis vermehrt, nachweisbar ist. Des Weiteren zeigte sich, dass in Patienten nach offener oder endoskopischer thorakoabdomineller Aortenanorysma (TAAA) Behandlung die RNase 1 im Serum der Patienten nach Eintreffen auf der Intensivstation ebenfalls stetig ansteigen. So war ein signifikant höheres RNase 1 Serumlevel 72 h nach Operation im Vergleich zu den Messwerten vor Operation messbar. Die RNH1 Serumlevel stiegen ebenfalls unverzüglich nach dem Eintreffen auf der Intensivstation nach TAAA-Behandlung signifikant an. Dies lässt darauf schließen, dass die RNase 1 und der RNH1 nicht nur in der systemischen Inflammationsreaktion, sondern auch bei Patienten mit schweren Operationen eine Rolle spielen können. Ziel ist es die Rolle der RNasen sowie des RNH1 in kritisch kranken Patienten weiter zu analysieren.


Die RNase 1 als therapeutische Zielstruktur in der Sepsis-assoziierten kardialen Dysfunktion

In einer Studie unserer Arbeitsgruppe, wurde die Rolle der RNase 1 in der Sepsis-assoziierten Inflammation analysiert. Hierzu wurde Mäusen durch zökale Ligatur und Punktur (CLP) eine polymikrobielle Sepsis induziert und mittels RNase Behandlung deren Einfluss auf die kardiale Dysfunktion in der Sepsis untersucht. Werden scheinoperierte Mäuse, mit denen der CLP-Gruppe verglichen, so zeigt sich, dass die CLP-induzierte Sepsis mit einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Die Behandlung mit RNase 1 resultierte in einer signifikanten Verbesserung der CLP-assoziierten kardialen Dysfunktion im Vergleich zu den CLP-Mäusen, die lediglich mit Vehikel behandelt wurden (Kontrolle).

 

Veröffentlichungen
  1. Martin L, Koczera P, Simons N, Zechendorf E, Hoeger J, Marx G, Schuerholz T. The Human Host Defense Ribonucleases 1, 3 and 7 Are Elevated in Patients with Sepsis after Major Surgery - A Pilot Study. Int J Mol Sci 2016; 17:294. doi: 10.3390/ijms17030294.
  2. Martin L, van Meegern A, Doemming S, Schuerholz T. Antimicrobial Peptides in Human Sepsis. Front Immunol2015 Aug 20;6:404. doi: 10.3389/fimmu.2015.00404.
  3. Martin L, De Santis R, Koczera P, Simons N, Haase H, Heinbockel L, Brandenburg K, Marx G, Schuerholz T. The Synthetic Antimicrobial Peptide 19-2.5 Interacts with Heparanase and Heparan Sulfate in Murine and Human Sepsis.PLoS One 2015 Nov 23;10(11):e0143583. doi: 10.1371/journal.pone.0143583.
  4. Martin L, Peters C, Heinbockel L, Moellmann J, Martincuks A, Brandenburg K, Lehrke M, Müller-Newen G, Marx G, Schuerholz T. The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes stimulated with human sepsis serum.Innate Immun 2016 Nov;22(8):612-619. doi: 10.1177/1753425916667474.
  5. Zechendorf E, O’Riordan CE, Stiehler L, Wischmeyer N, Chiazza F, Collotta D, Denecke B, Ernst S, Müller-Newen G, Coldewey SM, Wissuwa B, Collino M, Simon TP, Schuerholz T, Stoppe C, Marx G, Thiemermann C, Martin L (2020): Ribonuclease 1 attenuates septic cardiomyopathy and cardiac apoptosis in a murine model of polymicrobial sepsis. JCI Insight. 2020 Apr 23;5(8). pii: 131571. doi: 10.1172/jci.insight.131571.
  6. Yamada N, Martin L, Zechendorf E, Purvis G, Chiazza F, Varrone B, Collino M, Shepherd J, Heinbockel L, Gutsmann T, Correa-Vargas WA, Brandenburg K, Marx G, Schuerholz T, Brohi K, Thiemermann C (2017): A novel synthetic, host-defence peptide protects against organ injury/dysfunction in a rat-model of severe hemorrhagic shock. Ann Surg 268(2):348-356.
  7. Zechendorf E, Gombert A, Bülow T, Frank N, Beckers C, Peine A, Kotelis D, Jacobs MJ, Marx G, Martin L (2020): The Role of Ribonuclease 1 and Ribonuclease Inhibitor 1 in Acute Kidney Injury after Open and Endovascular Thoracoabdominal Aortic Aneurysm Repair. J Clin Med. 2020 Oct 14;9(10):3292. doi: 10.3390/jcm9103292. PMID: 33066382; PMCID: PMC7602227.
  8. Martin L, Derwall M, Al Zoubi S, Zechendorf E, Reuter DA, Thiemermann C, Schuerholz T (2019): THE SEPTIC HEART Current Understanding of Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Chest. 2019 Feb;155(2):427-437. doi: 10.1016/j.chest.2018.08.1037.
  9. Zechendorf E, Gombert A, Kotelis D, Simon TP, Marx G, Martin L (2020): Die Rolle der Ribonuklease 1 und des Ribonuklease-Inhibitors 1 in der thorakoabdominellen Aortenchirurgie. Gefässchirurgie 25, 232–235 (2020). https://doi.org/10.1007/s00772-020-00655-y
  10. Zechendorf E, Vaßen P, Zhang J, Hallawa A, Martincuks A, Krenkel O, Müller-Newen G, Schuerholz T, Simon TP, Marx G, Ascheid G, Schmeink A, Dartmann G, Thiemermann C, Martin L. Heparan Sulfate Induces Necroptosis in Murine Cardiomyocytes: A Medical-In silico Approach Combining In vitro Experiments and Machine Learning. Front Immunol 2018; 20;9:393. doi: 10.3389/fimmu.2018.00393
  11. Martin L, Koczera P, Zechendorf E, Schuerholz T. The Endothelial Glycocalyx: New Diagnostic and Therapeutic Approaches in Sepsis. Biomed Res Int 2016; 2016:3758278.
  12. Martin L, Derwall M, Al Zoubi S, Zechendorf E, Reuter DA, Thiemermann C, Schuerholz T. THE SEPTIC HEART: Current Understanding of Molecular Mechanisms and Clinical Implications. CHEST 2018; 29.
  13. Martin L, Horst K, Chiazza F, Oggero S, Collino S, Brandenburg K, Hildebrand F, Marx G, Thiemermann C, Schuerholz T. The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates septic cardiomyopathy and prevents down-regulation of SERCA2 in polymicrobial sepsis. Sci Rep 2016; 6:37277. doi: 10.1038/srep37277.
  14. Al Zoubi S, Chen J, Murphy C, Martin L, Chiazza F, Collotta D, Yaqoob MM, Collino M, Thiemermann C. Linagliptin Attenuates the Cardiac Dysfunction Associated With Experimental Sepsis in Mice With Pre-existing Type 2 Diabetes by Inhibiting NF-κB. Front Immunol 2018 Dec 18;9:2996. doi: 10.3389/fimmu.2018.02996.
  15. Martin L, De Santis R, Koczera P, Simons N, Haase H, Heinbockel L, Brandenburg K, Marx G, Schuerholz T. The Synthetic Antimicrobial Peptide 19-2.5 Interacts with Heparanase and Heparan Sulfate in Murine and Human Sepsis.PLoS One 2015 Nov 23;10(11):e0143583. doi: 10.1371/journal.pone.0143583.
  16. Martin L, Peters C, Heinbockel L, Moellmann J, Martincuks A, Brandenburg K, Lehrke M, Müller-Newen G, Marx G, Schuerholz T. The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes stimulated with human sepsis serum.Innate Immun 2016 Nov;22(8):612-619. doi: 10.1177/1753425916667474.
  17. Zechendorf E, Schröder K, Stiehler L, Frank N, Beckers C, Kraemer S, Dreher M, Kersten A, Thiemermann C, Marx G, Simon TP, Martin L (2022): The Potential Impact of Heparanase Activity and Endothelial Damage in COVID-19 Disease. J Clin Med. 2022, 11(18), 5261; https://doi.org/10.3390/jcm11185261