Zentrum für Telomererkrankungen (Telomeropathien)

Sehr geehrte Besucherinnen, sehr geehrte Besucher,

herzlich willkommen in der Klinik für Hämatologie und Onkologie (Med. Klinik IV) der Uniklinik RWTH Aachen.

Ein Schwerpunkt unserer Klinik sind die Diagnostik und die Therapie von Telomererkrankungen. Wir bieten neben Informationen und Diagnostik auch eine umfassende Beratung im Rahmen unserer interdisziplinären Sprechstunde für Patienten mit Telomererkrankungen an. Unser umfassendes Angebot steht im Dienste des Patienten und der weiteren Erforschung und Verbesserung der Therapiemöglichkeiten dieser seltenen Erkrankungen.

Für Informationen und Rückfragen stehen wir Ihnen mit unserem Team gerne zur Verfügung.

Herzliche Grüße

Ihr Dr. med. Fabian Beier und Univ-Prof. Dr. Tim Brümmendorf

1. Telomere und Telomeropathien

Telomere - Aufbau und Funktion

Telomere bestehen bei Wirbeltieren aus einer hexamerischen DNA-Komponente mit sich wiederholender Sequenz (TTAGGG), die als Schutzkappen („capping function") an den Enden eines jeden Chromosoms liegen. Bei jeder Zellteilung verkürzen sich die Telomere der Tochterzelle bedingt durch das „Endreplikationsproblem" der DNA-Polymerase, bis schließlich eine kritische Telomerlänge erreicht wird (das sogenannte „Hayflick-limit") und die Zellen in den Zustand der replikativen Seneszenz übergehen. Die Telomerlänge besitzt dadurch auch die Funktion einer mitotischen Uhr, was Rückschlüsse über die mitotische Vorgeschichte bei verschiedenen Erkrankungen erlaubt. Gewebe mit einer hohen Zellteilungsrate können dem replikations-abhängigen Verlust der Telomerlänge durch die Aktivierung des Enzyms Telomerase entgegen treten und dadurch länger teilungsfähig bleiben. Diese Aktivierung ist essentiell, da eine Störung zur einer vorzeitigen Verkürzung der Telomere führt. Dies führt schliesslich dazu, dass die Gewebsstammzellen zu früh in Seneszenz gehen und das Gewebe vorzeitig altert. Die Telomerlängen werden generell als Marker des biologischen Alters eines Individuums angesehen bzw. die Telomerlänge spiegelt die bisherige replikative Vorgeschichte einer Zelle wider.


Abb. 1: Telomere in Zellen


Telomeropathien – Defekte in der Aufrechterhaltung der Telomere

Unter Telomeropathien werden seltene Erkrankungen verstanden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sich die Telomere auf Grund einer Mutation in den für die Telomeraufrechterhaltung benötigten Genen vorzeitig verkürzen („premature aging").
Hierbei gibt es verschiedene Störungen, die vererbt werden können: z.B. kann die Mutation im Enzym Telomerase selber (hTERC oder hTERT) liegen, aber auch Gene, welche Proteine, die an die Telomerase binden und für die korrekte Funktion notwendig sind, können mutiert sein (DKC1, NHP2, NOP10). Weiter sind Mutationen am Shelterinkomplex (TIN2, TPP1) bekannt oder es liegt eine Störung des Transporterproteins der Telomerase (TCAP) vor. Zuletzt exisitiert noch die Gruppe der Helicasen, welche für die korrekte Synthese der Telomere wichtig sind (RTEL1, CTR1). Das Vererbungsmuster ist meist autosomal dominant, es gibt jedoch auch X-chromosomal vererbte Varianten.

Gemeinsam sind allen Mutationen, dass sie mit einer beschleunigten Telomerverkürzung assoziiert sind. Als Folge kommt es zu einer vorzeitigen Alterung, insbesondere der Hämatopoese, der Leber und Lunge, aber auch andere Organe wie die Haut, Schleimhäute und Nägel, die normalerwiese ständig auf nachwachsende und erneuernde Zellen angewiesen sind, weisen Störungen und vorzeitige Alterungserscheinungen auf. Die bisher bekannten und oben erwähnten Gene werden für 50% der Fälle von DKC verantwortlich gemacht. Das gemeinsame diagnostisch verwendete Kennzeichen aller klinischen Telomeropathieformen sind deutlich verkürzte Telomere gegenüber altersentsprechenden Kontrollen (<1% Perzentile), was auch zur Bezeichnung der Erkrankungen als Telomeropathie führte.

Telomeropathien stellen eine Multi-Systemerkrankung dar und können in drei Krankheitsvarianten eingeteilt werden, von denen die klassische (2.) und die kryptische (3.) Variante im Erwachsenenalter vorkommen können:

  1. Die schwerverlaufende Variante, auch Revesz-Syndrom oder Hoyeraal–Hreidarsson-Syndrom genannt: Diese wird im Erwachsenenalter nicht diagnostiziert. Klinisch zeigen die Patienten bereits im frühen Kindesalter ein aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen und häufig ein nicht voll entwickeltes Kleinhirn sowie Wachstumsstörungen. Diese Varianten gehen mit einer hohen Letalität einher.
  2. Die klassische Variante, auch Dyskeratosis congenita (DKC) genannt: Klinisch zeigen die Patienten im Jugendalter bzw. jungen Erwachsenenalter (bis zum ca. 40. Lebensjahr) ein aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen (ein sogenanntes hereditäres aplastisches Syndrom) und Hautveränderungen (Nageldystrophie, Leukoplakie und Pigmentstörungen). Ferner sind Lungenfibrose/Emphyseme, Leberzirrhosen oder Enteropathien bekannt.
  3. Die kryptische Variante: Klinisch zeigen die Patienten im späteren Erwachsenenalter nur ein Symptom der DKC, d.h. am häufigsten ein alleiniges aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen, häufig aber auch Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose/Lungenemphysem. Zusätzlich besteht bei Patienten mit Telomeropathie auch ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen z.B. AML/MDS Syndrome, was sich bei diesen Patienten auch als Erstmanifestation zeigen kann.

     


Abb. 2:Nageldystrophie bei Dyskeratosis congenita

2. Therapeutische Konsequenzen aus der Diagnose einer Telomeropathie

Sollte bei einem Patienten eine Telomererkrankung oder Telomeropathie diagnostiziert werden, so hat dies im Einzelfall weitreichende Konsequenzen. Liegt eine als ideopathische aplastische Anämie gewertetes „bone marrow failure syndrome" auf dem Boden einer Telomeropathie vor, so ist bei diesen Patienten aufgrund der Pathophysiologie, der vorzeitigen replikativen Erschöpfung des hämatopoetischen Stammzellpools, nicht mit einem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie zu rechnen.

Aufgrund des Systemcharakters der Erkrankung muss im Fall einer Organtransplantation (Lunge, Leber oder hämatopoetische Stammzellen) mit verschiedensten zusätzlichen Komplikationen gerechnet werden. Im Falle einer Lungentransplantation sind z.B. mit erhöhten Leberkomplikationen und Unverträglichkeiten der Immunsuppression zu rechnen. Im Falle von allogenen Stammzelltransplantationen zeigen Patienten mit Telomeropathien ein deutlich gehäuftes Auftreten von Lungenfibrosen. Wichtig ist hier auch eventuell betroffene Familienspender zu identifizieren.

Zusätzlich besteht seit kurzer Zeit auch die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie mithilfe von Testosteronderivaten, wie z.B. Danazol, welche zu einer gezielten Erhöhung der Telomeraseaktivität und somit zu einer zumindest partiellen Reversibilität der klinischen Symptomatik mit Verbesserung der Zytopeniesymptomatik führen kann.
Eine rechtzeitige Diagnose ist somit essentiell für eventuelle Therapieentscheidungen und das Management von Nebenwirkungen

3. Diagnostik

Flow-FISH

Mittels der sogenannten flow-FISH Methode ist ein zügiges Screening eines Patienten auf eine Telomeropathie und ggf. auch der Ausschluss der Erkrankung möglich. Diese Technik ist aktuell der Gold-Standard zum Screening und der Diagnose von Telomeropathien und ist anderen Techniken wie z.B. der PCR-Technik nachweislich überlegen. Mit dem flow-FISH, welcher in Aachen seit Jahren standardisiert implementiert ist, werden die Telomerlängen in Granulozyten und Lymphozyten bestimmt. Liegen Telomerlängen unterhalb der sogenannten 1%-Perzentile (im Verlgeich zu gesunden Kontrollen), liegt mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit auch eine Telomererkrankung vor, da verkürzte Telomere indirekt die Funktionsweise des Telomerasekomplexes bzw. der der altersentsprechenden Aufrechterhaltung der Telomere (sog. „Telomere maintanance") abbilden.

NGS „Next Generation Sequencing (NGS)"

Mithilfe von NGS werden im Rahmen eines Forschungsvorhabens alle auffälligen Proben, d.h. Proben unterhalb der 1% Perzentile bzw. klinisch eindeutige Fälle, zusätzlich einer genetischen Charakterisierung auf die häufigsten Mutationen zugeführt. Dies hilft in Einzelfällen die schwierige Diagnostik der Telomeropathien zu komplettieren. 

Diagnosestellung von Telomeropathien

Aktuell existieren keine Konsensuskritieren zur Etablierung der Diagnose einer Telomeropathie. Die Diagnosestellung erfolgt unter Berücksichtigung der Telomerlängen, der Klinik, der Familienanamnese und des molekularen Befundes. In Zweifelsfällen können diese Patienten in unserer interdiziplinären Sprechstunde konsiliarisch vorgestellt werden.

4. Telomerlängenbestimmung als Screening auf eine Telomeropathie

Voraussetzung für die kostenlose Telomerlängenbestimmung sind vollständig unterschriebene Registerunterlagen (einschließlich CRF und aktuellem Arztbrief) mit vorliegender Einverständniserklärung des Patienten zum Register, der humangenetischen Untersuchung und der Aachener Biomaterialbank. Sollten diese nicht vollständig vorliegen bzw. nicht nachgereicht werden und weiter der Wunsch auf eine Telomerdiagnostik bestehen, werden die Proben an Repeat Diagnostics (www.repeatdx.com) zur kostenpflichtigen Diagnostik (ca. 400€) gegen Rechnung weitergeleitet.

Für die Messung der Telomerlängen werden 10 ml EDTA Blut benötigt. Der ausgefüllte Materialbegleitschein muss den Proben beiliegen. Die Blutproben sollten bei Raumtemperatur am Abnahmetag per DHL versandt werden und innerhalb von 24h im Labor eintreffen (bitte nicht freitags abschicken, da samstags keine Probenannahme erfolgt).
Alle erforderlichen Unterlagen befinden sich im Downloadbereich.
Das Untersuchungsmaterial sowie die begleitenden Unterlagen werden an die folgende Adresse verschickt:

Telomerdiagnostik
Frau Lucia Vankann
Hämatologisches Labor (5. Stock, Flur 25)
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und SZT (Med. Klinik IV)
Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen- Germany
telomeropathieukaachende

5. Dokumente/Downloadbereich

In diesem Bereich befinden sich die Dokumente, die Sie benötigen um die Telomerlängendiagnostik durchführen zu lassen. Voraussetzung für die kostenlose Telomerlängenbestimmung sind vollständig unterschriebene Registerunterlagen mit vorliegender Einverständniserklärung des Patienten zum Register, der humangenetischen Untersuchung und der Aachener Biomaterialbank. Sollten diese nicht vorliegen bzw. nicht nachgereicht werden und weiter der Wunsch auf eine Telomerdiagnostik bestehen, werden die Proben an Repeat Diagnostics (www.repeatdx.com) zur kostenpflichtigen Diagnostik (ca. 400€) gegen Rechnung weitergeleitet.

Insgesamt sollen 3 Dokumente vom Patienten unterschrieben werden: die Einverständniserklärung zur genetischen Diagnostik, die Aufklärung zur Biomaterialbank sowie die Patienteninformation und Einverständniserklärung zum Telomeropathie-Register (einschließlich CRF oder aktuellen Arztbrief).

Vollständige Unterlagen bei Ersteinsendung

Unterlagen zum Follow up

6. Interdisziplinäre Telomeropathiesprechstunde

Seit August 2016 ist in Aachen eine interdisziplinäre Telomeropathiesprechstunde etabliert. Ziel dieser Sprechstunde ist es, dem Multisystemaspekt der Erkrankung, welche eine Vielzahl von klinischen Symptomen hervorbringen kann, gerecht zu werden. Innerhalb des interdisziplinären Teams werden, abhängig der Symptome, Spezialisten aus den Fachrichtungen Pulmonologie (Prof. Dreher, Med. Klinik I), Hepatologie (PD Dr. Strnad, Med. Klinik III), Allgemeinchirurgie mit Transplantationserfahrung (Prof. Neumann), Pädiatrie (Prof. Kontny), Humangenetik (Prof. Kurth) und Hämato-Onkologie (Prof. Brümmendorf, Med. Klinik IV) hinzugezogen.

Sollte bei Ihnen der Verdacht einer Telomeropathie bestehen, Sie haben als behandelnder Arzt den Verdacht auf eine Telomeropathie oder es wurde über unser Telomerlängensreening der Verdacht gestellt, können Sie sich bzw. den Patienten gerne jederzeit in unserer Sprechstunde zur Einholung einer Zweitmeinung und Beratung vorstellen. Termine hierfür werden über das Sekretariat von Prof. Brümmendorf (Tel.: +49 241 80 89806, Marion Adrian) vergeben.

7. Telomeropathie-Register

Gerade bei seltenen Erkrankungen ist die systematische Erfassung in einem krankheitsspezifischen Register notwendig um repräsentative Aussagen über Risikofaktoren, prognostische Variablen und Therapie-assoziiertes Outcome zu ermöglichen. Die Dokumentation der Telomerlänge und ihre Korrelation mit der klinischen Symptomatik beziehungsweise dem klinischen Outcome, ist ein wesentliches Ziel dieses Telomeropathie-Registers. Neben der Telomerlänge und der genetischen Analyse ist das Erfassen weiterer klinischer Parameter, sowie die Analyse des Krankheitsverlaufs essentiell für die Entwicklung neuer prädiktiver und prognostischer Marker, sowie der adäquaten Therapiesteuerung.
Zusätzlich bildet ein Register die Versorgungsrealität ab; erstmals können bundesweit alle Patienten in der Diagnostik und Therapie erfasst werden. Somit können durch das Register auch Rückschlüsse auf Zusammenhänge zwischen Genotyp, Phänotyp und Behandlung gezogen werden.
Neben der zentralen Registrierung der Patientendaten befindet sich am Uniklinikum Aachen auch die Diagnostikplattform für Telomererkrankungen, in der neben neuesten diagnostischen Methoden auch neue Therapiekonzepte in der Grundlagenforschung entwickelt und erprobt werden. Die Kombination von klinisch-epidemiologischer Forschung mit der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Optionen im Labor garantiert die Entwicklung neuer Erkenntnisse für eine verbesserte Versorgung der Patienten. Das Telomeropathie-Register wird durch die Stiftung Lichterzellen finanziell unterstützt.

8. Ansprechpartner

Das Team des Zentrums für Telomeropathien

Leitung des Zentrums für Telomeropathien:
Prof. Dr. med Tim H. Brümmendorf
Telefon: +49 241 80 89806
Fax: +49 241 80 82156
tbruemmendorfukaachende

Stellvertreter:
Dr. med. Fabian Beier
Telefon: +49 241 80 89806
Fax: +49 241 80 82156
fbeierukaachende

Telomerdiagnostik und Befunde:
Technische Leitung: Lucia Vankann
Telefon: +49 241 80 88146
Fax: +49 241 80 82156
lvankannukaachende

Telomeropathiesprechstunde:
Leitung: Dr. med. Fabian Beier
Telefon: +49 241 80 89806
Fax: +49 241 80 82156
fbeierukaachende

Telomeropathie-Register:
Leitung: Kim Kricheldorf
Telefon: +49 241 80 37029
Fax: +49 241 80 82449
kkricheldorfukaachende

Wissenschaftliche Arbeitsgruppe Telomerbiologie:
Leitung: Dr. med. Fabian Beier
Telefon: +49 241 80 89806
Fax: +49 241 80 82156
fbeierukaachende

Postadresse:
Telomerdiagnostik
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und SZT
Universitätsklinikum RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
telomeropathieukaachende

9. Publikationen

"Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation."
Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J, Brassat U, Vankann L, Panse J, Wilop S, Balabanov S, Schwarz K, Martens UM, Brümmendorf TH.
Ann Hematol. 2012 Jul;91(7):1115-20

"Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites."
Weidner CI, Lin Q, Koch CM, Eisele L, Beier F, Ziegler P, Bauerschlag DO, Jöckel KH, Erbel R, Mühleisen TW, Zenke M, Brümmendorf TH, Wagner W.
Genome Biol. 2014 Feb 3;15(2):

"A 'telomere-associated secretory phenotype' cooperates with BCR-ABL to drive malignant proliferation of leukemic cells."
Braig M, Pällmann N, Preukschas M, Steinemann D, Hofmann W, Gompf A, Streichert T, Braunschweig T, Copland M, Rudolph KL, Bokemeyer C, Koschmieder S, Schuppert A, Balabanov S, Brümmendorf TH.
Leukemia. 2014 Oct;28(10):2028-39.

"Genetic characterization of acquired aplastic anemia by targeted sequencing"
Heuser M, Schlarmann C, Dobbernack V, Panagiota V, Wiehlmann L, Walter C, Beier F, Ziegler P, Yun H, Kade S, Kirchner A, Huang L, Koenecke C, Eder M, Brümmendorf TH, Dugas M, Ganser A, Thol F.
Haematologica 2014 Sep;99(9):e165-7.

"Early-onset Evans syndrome, immunodeficiency, and premature immunosenescence associated with tripeptidyl-peptidase II deficiency"
Stepensky P, Rensing-Ehl A, Gather R, Revel-Vilk S, Fischer U, Nabhani S, Beier F, Brümmendorf TH, Fuchs S, Zenke S, Firat E, Pessach VM, Borkhardt A, Rakhmanov M, Keller B, Warnatz K, Eibel H, Niedermann G, Elpeleg O, Ehl S.
Blood , 2015 Jan 29;125(5):753-61

"Replicative senescence is associated with nuclear reorganization and with DNA methylation at specific transcription factor binding sites"
Hänzelmann S, Beier F, Gusmao EG, Koch CM, Hummel S, Charapitsa I, Joussen S, Benes V, Brümmendorf TH, Reid G, Costa IG, Wagner W.
Clin Epigenetics , 2015 Mar 4;7(1):19

"Chronic replicative stress induced by CCl4 in TRF1 knockout mice recapitulates the origin of large liver cell changes"
Beier F, Martinez P, Blasco MA.
J Hepatol . 2015 Aug;63(2):446-55

"Telomere dynamics in patients with del (5q) MDS before and under treatment with lenalidomide"
Beier F, Masouleh BK, Buesche G, Ventura Ferreira MS, Schneider RK, Ziegler P, Wilop S, Vankann L, Gattermann N, Platzbecker U, Giagounidis A, Götze KS, Nolte F, Hofmann WK, Haase D, Kreipe H, Panse J, Blasco MA, Germing U, Brümmendorf TH.
Leuk Res , 2015 Sep 21. pii: S0145-2126(15)30380-5

"Therapeutic effect of androgen therapy in a mouse model of aplastic anemia produced by short telomeres"
Bär C, Huber N, Beier F, Blasco MA.
Haematologica . 2015 Oct;100(10):1267-74

"Reconstructing the in vivo dynamics of hematopoietic stem cells from telomere length distributions"
Werner B*, Beier F* (*equally contributed), Hummel S, Balabanov S, Lassay L, Orlikowsky T, Dingli D, Brümmendorf TH, Traulsen A.
Elife ), 2015 Oct 15;4.

"Telomere shortening in enterocytes of patients with uncontrolled acute intestinal graft-versus-host disease"
Hummel S, Ventura Ferreira MS, Heudobler D, Huber E, Fahrenkamp D, Gremse F, Schmid K, Müller-Newen G, Ziegler P, Jost E, Blasco MA, Brümmendorf TH, Holler E, Beier F.
Blood , 2015 Nov 26;126(22):2518-21

"A novel autosomal recessive TERT T1129P mutation in a dyskeratosis congenita family leads to cellular senescence and loss of CD34+ hematopoietic stem cells not reversible by mTOR-inhibition"
Stockklausner C, Raffel S, Klermund J, Bandapalli OR, Beier F, Brümmendorf TH, Bürger F, Sauer SW, Hoffmann GF, Lorenz H, Tagliaferri L, Nowak D, Hofmann WK, Buergermeister R, Kerber C, Rausch T, Korbel JO, Luke B, Trumpp A, Kulozik AE.
Aging (Albany NY) , 2015 Nov;7(11):911-27

"Telomere length at diagnosis of chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) identifies a subgroup with favourable prognostic parameters and molecular response according to the ELN criteria after 12 months of treatment with nilotinib"
Wenn K, Tomala L, Wilop S, Vankann L, Hasenbank C, Frank O, Hochhaus A, Giles FJ, Lange T, Müller MC, Koschmieder S, Beier F, Ziegler P, Brümmendorf TH.
Leukemia , 2015 Dec;29(12):2402-4

"Rps14 haploinsufficiency causes a block in erythroid differentiation mediated by S100A8/S100A9"
Schneider RK, Schenone M, Ventura Ferreira M, Kraman R, Joyce CE, Hartigan C, Beier F, Brümmendorf TH, Germing U, Platzbecker U, Büsche G, Knüchel R, Chen MC, Waters CS, Chen E, Chu LP, Novina CD, Lindsley RC, Carr SA, Ebert BL.
Nature Medicine , accepted 19.12.2015, in press.

"DNA methylation in PRDM8 is indicative for dyskeratosis congenita"
Weidner CI, Qiong L, Birkhofer C, Gerstenmaier U, Kaifie A, Kirschner M, Bruns H, Balabanov S, Trummer A, Stockklausner C, Höchsmann B, Schrezenmeier H, Wlodarski M, Panse J, Brümmendorf TH, Beier F*, Wagner W* (*equally contributed)
Oncotarget , accepted 09.02.2016, in press.

"Accelerated telomere shortening in peripheral blood lymphocytes after occupational polychlorinated biphenyls exposure."
Ziegler S, Schettgen T, Beier F, Wilop S, Quinete N, Esser A, Masouleh BK, Ferreira MS, Vankann L, Uciechowski P, Rink L, Kraus T, Brümmendorf TH, Ziegler P.
Arch Toxicol. 2016 May 5. [Epub ahead of print]

"Pan-)cytopenia as first manifestation of kryptic telomeropathies in adults"
Schmitt K, Beier F, Panse J, Brümmendorf TH.
Dtsch Med Wochenschr . 2016 Oct;141(21):1578-1580. Review