Aplastische Anämie (AA)
Die Aplastische Anämie ist eine Erkrankung, bei der das Knochenmark zu wenig Blutzellen bildet. Als Folge der verminderten Blutbildung sind mindestens zwei oder drei Arten von Blutzellen in deutlich verringerter Zahl vorhanden. Diese verschiedenen Blutzellarten sind die Blutplättchen (Thrombozyten), die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und die weißen Blutkörperchen (Leukozyten, insbesondere die Granulozyten).

Typische Symptome der Aplastischen Anämie entstehen durch die fehlenden Blutzellen: Ein Mangel an roten Blutkörperchen führt zu einer Blutarmut (Anämie), die mit Müdigkeit, Blässe, Schwäche und Kurzatmigkeit oder Kopfschmerzen bei Anstrengung verbunden ist. Ein Mangel an Blutplättchen (Thrombopenie) führt häufig zu Nasen- oder Zahnfleischblutungen und bei einer starken Verminderung zu kleinen punktförmigen Einblutungen in der Haut und Schleimhaut (Petechien). Ein Mangel an weißen Blutkörperchen (Leukopenie) kann von leichten Infekten, mit oder ohne Fieber, bis hin zu schwersten lebensbedrohlichen Infektionen führen. Dabei sind Infektionen mit Erregern, die bei Menschen mit ausreichend Leukozyten typischerweise nicht vorkommen, wie bspw. Pilzinfektionen, nicht selten. Da bei der Aplastischen Anämie häufig zwei oder drei Arten von Blutzellen fehlen oder vermindert sind, können die Symptome in Kombinationen auftreten.

Die Ursache der Aplastischen Anämie ist häufig ein autoimmuner (also durch das eigene Immunsystem vermittelter) Prozess gegen die blutbildenden Stammzellen. Die Stammzellen werden dabei von körpereigenen Abwehrzellen (so genannten T-Lymphozyten) angegriffen und können in der Folge kein Blut mehr produzieren. Daraus resultieren die oben beschriebenen Verminderungen der Blutzellen und die entsprechenden Beschwerden. Die genaue Ursache des Autoimmunprozesses ist bisher nicht vollständig aufgeklärt.

Die Aplastische Anämie betrifft gehäuft Menschen im jugendlichen Alter oder im höheren Alter ab 45 bis 60 Jahre. Generell kann sie aber in jedem Lebensalter auftreten. Die Diagnose einer Aplastischen Anämie erfordert den Ausschluss anderer Knochenmark-Erkrankungen und wird unter anderem mithilfe einer Knochenmarkpunktion gestellt. Man unterteilt die Aplastische Anämie in drei Schweregrade:

• Moderate Aplastische Anämie (auch nicht schwere Aplastische Anämie genannt)

• Schwere Aplastische Anämie

• Sehr schwere Aplastische Anämie

Bei Patienten mit schwerer und sehr schwerer Aplastischer Anämie muss nach Diagnosestellung rasch mit einer Therapie begonnen werden. Grundsätzlich werden zwei Therapieansätze verfolgt: Zum einen eine Erneuerung der blutbildenden Stammzellen durch eine Stammzell-/ Knochenmarktransplantation, zum anderen eine Therapie, die als Ziel hat den Autoimmunprozess zu unterdrücken und den blutbildenden Stammzellen eine Regeneration zu ermöglichen. Diese Therapie nennt man immunsuppressive Therapie (IST).

Für eine Knochenmarktransplantation kommt bei Patienten mit Aplastischer Anämie ein Familien- oder Fremdspender infrage. Je jünger Patienten sind, desto eher wird eine Knochenmarktransplantation angestrebt. Eine immunsuppressive Therapie gegen den zugrunde liegenden Autoimmunangriff wird häufig mit Medikamenten wie Cyclosporin A (CSA) und Antithymozytenglobulin (ATG) durchgeführt. Nach einer IST dauert es meist mehrere Monate, bis sich das Knochenmark erholt und es zu einer (manchmal nicht vollständigen) Erholung bzw. Normalisierung der Blutwerte kommt.

Der Verlauf und die Prognose der Aplastischen Anämie konnten in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Mithilfe einer Stammzelltransplantation oder einer immunsuppressiven Therapie kann bei dem größten Teil der Patienten eine verbesserte oder sogar normale Blutbildung erreicht werden. Häufig können die Patienten langfristig wieder ein normales Leben führen.
 

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Die Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine seltene und unbehandelt potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des blutbildenden Systems. Bei der PNH kommt es durch eine plötzliche Mutation in bestimmten Genen zu einem fehlenden Schutz roter Blutkörperchen (Erythrozyten). Dadurch werden die Erythrozyten angreifbar durch das so genannte Komplementsystem. Das Komplementsystem ist ein alter Teil unseres Immunsystems, der kontinuierlich auf der Suche nach körperfremden Eindringlingen ist. Daher existieren in unserem Körper Kontrollmechanismen, die Angriffe gegen körpereigene Strukturen verhindern. Durch die plötzlich neu aufgetretene Genmutation einzelner Stammzellen sind alle aus diesen betroffenen Stammzellen gebildeten Blutzellen nicht mehr vor dem Komplementsystem geschützt. Besonders betroffen sind dabei die roten Blutkörperchen, die zerstört werden und in der Folge Hämoglobin (der rote Blutfarbstoff, in dem wir Eisen speichern) freigesetzt wird.

Die Zerstörung der roten Blutkörperchen und die Freisetzung des Inhaltes der Erythrozyten kann bei Patienten mit PNH eine Vielzahl von Beschwerden verursachen. Häufig leiden Patienten unter einer Blutarmut (Anämie). Diese Anämie zeigt sich durch Symptome wie Müdigkeit, Kurzatmigkeit oder Schwäche. Zusätzlich können Patienten Bauch- und Rückenschmerzen, einen ausgeprägten Erschöpfungszustand (Fatigue) und Gefäßverschlüsse (Thrombosen) entwickeln. Bei Männern kann es darüber hinaus zu Erektionsstörungen kommen. Die namensgebende Dunkelfärbung des Urins durch das freigesetzte Hämoglobin tritt nur bei einem Teil der Patienten auf. Am gefährlichsten sind Thrombosen, die auf Grund der Erkrankung an untypischen Stellen, wie bspw. der Leber, dem Gehirn oder der Haut, auftreten. Die Diagnose einer PNH kann mit einer einfachen Blutabnahme gestellt werden. In speziellen Laboren kann hierzu eine sogenannte Durchflusszytometrie durchgeführt werden, die den Verdacht einer PNH bestätigen kann.

Therapeutisch versucht man bei der PNH die Blutzellen durch eine Blockade des Komplementsystems zu schützen. Diese Blockade erreicht man mit Medikamenten, die über die Vene oder als Injektion ins Unterhautfettgewebe verabreicht werden. In aktuellen Studien finden auch Medikamente in Tablettenform Anwendung. Die Standardbehandlung ist aktuell eine intravenöse Antikörpergabe in achtwöchigen Abständen mit dem Medikament Ravulizumab (Ultomiris®). Durch die Gabe dieser „Komplementinhibitoren“ werden zahlreiche Symptome der PNH gelindert und viele Patienten erfahren eine deutliche Verbesserung ihrer Blutwerte. Die Lebenserwartung der PNH-Patienten entspricht inzwischen der der gesunden Gesamtbevölkerung. Das mit der Therapie verbundene Infektionsrisiko durch Hemmung des Komplementsystems wird durch spezielle Impfungen vermindert.

Die PNH kann eigenständig als „hämolytische PNH“ auftreten oder im Rahmen einer Knochenmarkversagen-Erkrankung in Zusammenhang mit einer Aplastischen Anämie. Daher weisen Patienten neben erniedrigten roten Blutkörperchen manchmal auch eine verminderte Anzahl an weißen Blutkörperchen und Blutplättchen auf. Treten Manifestationen der AA und der PNH zusammen (vereinzelt auch nacheinander) auf, sprechen wir von einem "AA/PNH overlap Syndrom" (Überschneidungssyndrom).

Angeborene Aplastische Syndrome
Eine Untergruppe der Aplastischen Syndrome stellen die angeborenen aplastischen Syndrome (englisch: Inherited Bone Marrow Failure Syndrome) dar. Bei ca. 10 % der Patienten mit neu diagnostizierter Aplastischer Anämie wird eine angeborene Ursache für das Fehlen der Blutbildung angenommen. Während bei der erworbenen Aplastischen Anämie die Ursache in einem T-Zell-vermittelten Autoimmunangriff liegt (siehe oben), ist die Ursache für angeborene Aplastische Syndrome eher heterogen. Wie bei der Aplastischen Anämie ist das Fehlen der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), Blutplättchen (Thrombozyten) oder weißen Blutkörperchen (Leukozyten), insbesondere der Granulozyten, charakteristisch für die Erkrankung. Im Gegensatz zur erworbenen Aplastischen Anämie findet sich bei den hereditären oder angeborenen Syndromen meist ein genetisch-bedingter, in den blutbildenden Stammzellen liegender Defekt, der zu einer Verminderung der Blutzellen führt.

Dabei lassen sich die angeborenen Syndrome anhand des Alters (Symptombeginn im Kindes- oder Erwachsenenalter) und in Bezug auf die Anzahl der beteiligten Arten von Blutzellen in zwei Gruppen einteilen:

1. Fehlen von einer Blutzellart:

Die Mehrzahl der Erkrankung mit nur einer beteiligten Blutzellart werden häufig im Kindesalter diagnostiziert. Die Gruppe der vererbten aplastischen Syndrome ist vor allem durch das Fehlen der roten Blutkörperchen gekennzeichnet. Fehlende weiße Blutkörperchen (Neutrophile Granulozyten), i.S. einer sogenannten Granulopenie, werden bei der kongenitalen (mit der Geburt erworbenen) Neutropenie (CN) beobachtet. Fehlende rote Blutkörperchen das Diamond Blackfan Syndrom und fehlende Thrombozyten kennzeichnen häufig die sogenannten Thrombocytopenia-absent radius (TAR) Syndrome.

2. Fehlen mehrerer Blutzellarten:

Es existieren auch vererbte Syndrome, die mit einem Fehlen von zwei oder drei Arten von Blutzellen im Sinne einer Bi- oder Panzytopenie einhergehen. Patienten mit diesen Erkrankungen entwickeln manchmal erst im Erwachsenenalter Beschwerden, da die Blutwerte bis dahin nur gering vermindert sein können. Im Erwachsenenalter sind diese vererbten Syndrome mit verminderter Blutbildung diagnostisch oft sehr schwer von einer erworbenen Aplastischen Anämie zu unterscheiden.

Die Hauptvertreter der Gruppe mit einer Beteiligung mehrerer Blutzellarten sind die Fanconi-Anämie, die Telomeropathien (englisch: Telomere biology disorders, TBD) und das Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom.

Durch die sich ständig verbessernde und immer detaillierter werdende Diagnostik der humangenetischen Untersuchungen, ist in Zukunft mit der Entdeckung einer Vielzahl von seltenen neuen Syndromen zu rechnen.
 

Fanconi-Anämie
Die Fanconi-Anämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von ca. 1:100.000 Einwohner. Als Ursache der Fanconi-Anämie liegen meist Mutationen in Genen vor, die für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich sind. In jüngeren Jahren zeigt sich die Fanconi-Anämie häufig durch ein Fehlen aller drei Arten von Blutzellen. Klinisch auffällig werden Patienten häufig durch eine Wachstumsstörung (z.B. Kleinwuchs) und Café-au-lait-Flecken (bestimmte Pigmentstörungen) der Haut. Auffälligkeiten an Fingern und Skelett können ebenfalls vorkommen. Diagnostiziert wird die Fanconi-Anämie durch einen so genannten „chromosomal breakage-test“. Im Erwachsenenalter zeigt sich die Fanconi Anämie häufig an allen drei Blutzellarten. Oft zeigen sich bei erwachsenen Patienten keine der typischen körperlichen Symptome. Die korrekte Diagnosestellung der Fanconi-Anämie bei dem Verdacht auf das Vorliegen eines Knochenmarkversagen-Syndroms ist extrem wichtig, da bei diesen Patienten die weiter oben beschriebene immunsuppressive Therapie nicht wirksam ist. Für eine Therapie mit einer Stammzelltransplantation müssen zudem spezielle Fludarabin-haltige (ein bestimmtes Chemotherapeutikum) Behandlungs­protokolle verwendet werden.

Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom
Die Häufigkeit des Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (SBDS) liegt bei ca. 1:100.000 Einwohnern.  Es finden sich auch hier oft verminderte oder fehlende Arten von Blutzellen, sowie ein Kleinwuchs. Dieser entsteht durch eine unzureichende Funktion der Bauchspeicheldrüse. Die Diagnose wird meist im Kindesalter gestellt.  Bei Patienten mit schwacher Ausprägung ist damit zu rechnen, dass das Syndrom im Kindes- und Jugendalter unentdeckt bleibt und so bei jungen Patienten mit SBDS eine gewisse Dunkelziffer vorliegt.

Telomeropathien
Als Telomere werden die Schutzkappen an den Enden der Chromosomen bezeichnet („capping function“). Diese bestehen bei Wirbeltieren aus einer hexamerischen DNA-Komponente mit sich wiederholender Sequenz (TTAGGG). Bei jeder Zellteilung verkürzen sich die Telomere der Tochterzelle bedingt durch das „Endreplikationsproblem“ der DNA-Polymerase, bis schließlich eine kritische Telomerlänge erreicht wird (das sogenannte „Hayflick-limit“) und die Zellen gehen in den Zustand der replikativen Seneszenz über. Die Telomerlänge besitzt dadurch auch die Funktion einer mitotischen Uhr, was Rückschlüsse über die mitotische Vorgeschichte bei verschiedenen Erkrankungen erlaubt.

Gewebe mit einer hohen Zellteilungsrate können dem replikations-abhängigen Verlust der Telomerlänge durch die Aktivierung des Enzyms Telomerase entgegentreten und dadurch länger teilungsfähig bleiben. Diese Aktivierung ist essenziell, da eine Störung zu einer vorzeitigen Verkürzung der Telomere führt. Dies führt schließlich dazu, dass die Gewebsstammzellen zu früh in Seneszenz gehen und das Gewebe vorzeitig altert. Die Telomerlängen werden generell als Marker des biologischen Alters eines Individuums angesehen bzw. die Telomerlänge spiegelt die bisherige replikative Vorgeschichte einer Zelle wider.

Telomeropathien sind seltene Erkrankungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sich die Telomere auf Grund einer Mutation in den für deren Aufrechterhaltung benötigten Gene vorzeitig verkürzen ("premature aging").

Innerhalb der Gruppe der Telomeropathien gibt es verschiedene Störungen, die vererbt werden können. Beispielsweise kann die Mutation im Enzym Telomerase selbst (hTERC oder hTERT) liegen, aber auch Gene, welche Proteine, die an die Telomerase binden und für die korrekte Funktion notwendig sind, können mutiert sein (DKC1, NHP2, NOP10). Weiter sind Mutationen am Shelterinkomplex (TIN2, TPP1) bekannt oder es kann eine Störung des Transporterproteins der Telomerase (TCAP) vorliegen. Zuletzt existiert noch die Gruppe der Helicasen, welche für die korrekte Synthese der Telomere wichtig sind (RTEL1, CTR1). Das Vererbungsmuster ist meist autosomal dominant, es gibt jedoch auch X-chromosomal vererbte Varianten.

Gemeinsam ist allen Mutationen, dass sie mit einer beschleunigten Telomerverkürzung assoziiert sind. Als Folge kommt es zu einer vorzeitigen Alterung, insbesondere der Hämatopoese, der Leber und Lunge. Aber auch anderer Organe wie die Haut, Schleimhäute und Nägel, die normalerwiese ständig auf nachwachsende und erneuernde Zellen angewiesen sind, weisen Störungen und vorzeitige Alterungserscheinungen auf. Die bisher bekannten und oben erwähnten Gene werden für 50% der Fälle von Dyskeratosis congenita (siehe unten) verantwortlich gemacht. Das gemeinsame diagnostische Kennzeichen aller klinischen Telomeropathieformen sind deutlich verkürzte Telomere gegenüber altersentsprechenden gesunden Kontrollen (< 1-%-Perzentile).

Telomeropathien stellen eine Multi-Systemerkrankung dar und können in drei Krankheitsvarianten eingeteilt werden, von denen die klassische (2.) und die kryptische (3.) Variante im Erwachsenenalter vorkommen können:

Die schwerverlaufende Variante, auch Revesz-Syndrom oder Hoyeraal–Hreidarsson-Syndrom genannt: Klinisch zeigen die Patienten bereits im frühen Kindesalter ein aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen und häufig ein nicht voll entwickeltes Kleinhirn sowie Wachstumsstörungen. Diese Varianten gehen mit einer hohen Letalität einher und treten nicht im Erwachsenenalter auf.

Die klassische Variante, auch Dyskeratosis congenita (DKC) genannt: klinisch zeigen die Patienten im Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter (bis zum ca. 40. Lebensjahr) ein aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen (ein sogenanntes hereditäres aplastisches Syndrom) und Hautveränderungen (Nageldystrophie, Leukoplakie und Pigmentstörungen). Ferner sind Lungenfibrose/Emphyseme, Leberzirrhosen oder Enteropathien bekannt.

Die kryptische Variante: klinisch zeigen die Patienten im späteren Erwachsenenalter nur ein Symptom der DKC, am häufigsten ein alleiniges aplastisches Syndrom mit Knochenmarkversagen, häufig aber auch Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose/Lungenemphysem. Zusätzlich besteht bei Patienten mit Telomeropathie auch ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen z.B. AML/MDS Syndrome, was sich bei diesen Patienten auch als Erstmanifestation zeigen kann.

Diagnosestellung von Telomeropathien
Aktuell existieren keine Konsensuskritieren zur Diagnosestellung einer Telomeropathie. Die Diagnostik erfolgt unter Berücksichtigung der Telomerlängen, der Klinik, der Familienanamnese und des molekularen Befundes. In Zweifelsfällen können diese Patienten in unserer interdisziplinären Sprechstunde konsiliarisch vorgestellt werden.

Therapeutische Konsequenzen aus der Diagnose einer Telomeropathie:

Sollte bei einem Patienten eine Telomererkrankung oder eine Telomeropathie diagnostiziert werden, so hat dies im Einzelfall weitreichende Konsequenzen. Liegt ein als ideopathische Aplastische Anämie gewertetes „bone marrow failure syndrome“ auf dem Boden einer Telomeropathie vor, so ist bei diesen Patienten aufgrund der Pathophysiologie, der vorzeitigen replikativen Erschöpfung des hämatopoetischen Stammzellpools, nicht mit einem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie zu rechnen. 

Aufgrund des Systemcharakters der Erkrankung muss im Fall einer Organtransplantation (Lunge, Leber oder hämatopoetische Stammzellen) mit verschiedensten zusätzlichen Komplikationen gerechnet werden. Im Falle einer allogenen Stammzelltransplantation ist es äußerst wichtig, die richtige vorbereitende Chemotherapie vor Transplantation auszuwählen, da diese einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat. Wichtig ist hier auch eventuell betroffene Familienspender zu identifizieren und als Spender auszuschließen.

Zusätzlich besteht mittlerweile auch die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie mithilfe von Testosteronderivaten, wie z. B. Danazol, welche zu einer gezielten Erhöhung der Telomeraseaktivität und somit zu einer zumindest partiellen Reversibilität der klinischen Symptomatik mit Verbesserung der Zytopeniesymptomatik führen kann.

Eine rechtzeitige Diagnose ist somit essenziell für eventuelle Therapieentscheidungen und das Management von Nebenwirkungen.